ABSTRACT
Aim:
To study changes in hepcidin, a key protein synthesized in the liver, following chronic viral hepatitis, cirrhosis and/or liver transplant, as well as the effect of hepcidin level variation on liver function tests and iron levels.
Materials and Methods:
The patient population was distributed as follows: Group 1: inactive chronic hepatitis B (n=31); Group 2: chronic hepatitis C (n=30); Group 3: decompensated cirrhosis linked to hepatitis C virus (HCV) or hepatitis B virus (HBV) (n=29); Group 4: decompensated HCV- or HBV-related cirrhosis treated by liver transplantation (n=31).
Results:
The following characteristics were unequally distributed among the groups: age, Hb, AST, ALP, LDH, T. bil, albumin, total cholesterol, HDL, serum total iron binding capacity, and transferrin saturation (TS). In the two-group comparison of Groups 1 and 2, significant differences in Hb, AST, AP, albumin, and prohepcidin were observed; the latter was more elevated in HCV patients (Group 2) (p<0.05). Comparison between Groups 3 and 4 yielded significant differences in Hb, AST, LDH, T. bil, albumin, total cholesterol, serum iron, and TS. Prohepcidin was most elevated in Group 2. Prohepcidin level was positively correlated with ferritin and negatively with albumin and Hb in all study groups. The highest concentration of ferritin was encountered in Group 4 patients, who had undergone liver transplant, followed in decreasing order by Group 3, Group 2 and Group 1; however, no statistically significant difference could be established (p=0.052).
Conclusion:
In our study, a significantly positive correlation between AST/ALT and prohepcidin levels in patients who had liver transplantation caused by HBV or HCV was established. This finding may be an indicator of inflammation after transplantation.
INTRODUCTION
Studies in recent years have increased our understanding of iron metabolism by identifying new molecules that play a role in iron homeostasis. Hepcidin, a small-molecule peptide hormone, was discovered to take part in the regulation of immunity and inflammation in addition to iron metabolism. This discovery led to an elucidation of the pathogenesis of different types of hereditary hemochromatosis (HH) and changed our pathophysiologic understanding of anemia in inflammation1,2.
The observation of increased hepcidin synthesis, parallel to increased dietary iron intake, has prompted the thought that hepcidin participates in iron metabolism. Its specific role was investigated in transgenic mouse models by looking for the effects of hepcidin deficiency or excess. Results have indicated that mouse hepcidin is a negative regulator of intestinal iron absorption, placental iron transport and iron secretion by macrophages3,4. Hepcidin synthesis is triggered by increases in plasma levels and tissue stores of iron; hepcidin then increases iron release from macrophages and duodenal enterocytes into the plasma. While this homeostasis ensures the maintenance of plasma iron within a stable range, it prevents excessive resorption of iron and its accumulation in the tissue5. Hepcidin is a short-living hormone (serum half-life of several minutes) and is subjected to a complex regulation with hypoxia, anemia and iron deficiency, being the major suppressors while inflammation and iron overload are the major inducers6,7.
Hepcidin expression increases in the case of iron deficiency and decreases with iron overload5. Its negative regulation of intestinal iron absorption and iron release by macrophages makes it a direct-acting mediator in the pathogenesis of anemia in chronic diseases1. It also has intrinsic antimicrobial activity and inflammation stimulates hepcidin expression. The liver regulates hepcidin secretion according to the presence of excessive iron stores, hypoxia, anemia, and numerous other physiologic situations. In response to such stimuli, a certain number of signals that are not yet well explained, such as transferrin receptor 2, IL-6 receptor, the HFE gene and hemojuvelin, intervene in receptor mechanisms that affect hepcidin secretion by the hepatocytes8,9. Excess iron induces free radical formation through Fenton’s reaction, especially that of highly reactive hydroxyl radicals, leading to lipid, protein and DNA damage. Mitochondrial membranes are sensitive to oxidative stress; mitochondrial dysfunction leads in turn to hepatocyte injury. Hepatic stellate cells are also affected by oxidative stress. Hepatocyte injury may contribute to the transformation of stellate cells into collagen-producing cells, resulting in the development of fibrosis. Reactive oxygen radicals arising from iron excess may also create an inflammatory environment that impairs liver function10.
The hepatotropic viruses hepatitis B (HBV) and hepatitis C (HCV) are among the main causes of chronic liver disease, progressive liver fibrosis, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma (HCC). Even though the mechanisms of liver damage by chronic hepatitis is not entirely understood, excessive iron stores are known to have a role. Different authors have shown the frequent increase of serum ferritin and iron levels and transferrin saturation (TS) in cases of chronic hepatitis B (CHB) and hepatitis C (CHC)11,12.
GİRİŞ
Son yıllarda yapılan çalışmalar, demir homeostazında rol oynayan yeni molekülleri tanımlayarak demir metabolizması anlayışımızı artırmıştır. Küçük moleküllü bir peptit hormonu olan hepsidinin demir metabolizmasına ek olarak bağışıklık ve enflamasyonun düzenlenmesinde görev aldığı keşfedildi. Bu keşif, farklı kalıtsal hemokromatozis (HH) tiplerinin patogenezinin aydınlatılmasına yol açtı ve enflamasyonda anemiye ilişkin patofizyolojik anlayışımızı değiştirdi1,2.
Artmış diyet demir alımına paralel olarak artmış hepsidin sentezinin gözlemlenmesi, hepsidinin demir metabolizmasına katkı sağladığı düşüncesini tetiklemiştir. Spesifik rolü, transgenik fare modellerinde hepsidin eksikliğinin veya fazlalığının etkilerine bakılarak araştırıldı. Sonuçlar, fare hepsidinin, bağırsak demir emiliminin, plasental demir taşınmasının ve makrofajlar tarafından demir salgılanmasının negatif düzenleyicisi olduğunu göstermiştir3,4. Hepsidin sentezi, plazma seviyelerindeki ve dokulardaki demir depolarındaki artışlarla tetiklenir; hepsidin daha sonra makrofajlardan ve duodenal enterositlerden plazmaya demir salınımını artırır. Bu homeostaz, plazma demirinin sabit bir aralıkta kalmasını sağlarken, demirin aşırı emilmesini ve dokuda birikmesini engeller5. Hepsidin kısa ömürlü bir hormondur (serum yarılanma ömrü birkaç dakikadır) ve hipoksi, anemi ve demir eksikliği ile karmaşık bir regülasyona maruz kalır. Ana supresör olurken, enflamasyon ve aşırı demir yüklenmesi ana indükleyicilerdir6,7.
Hepsidin ekspresyonu demir eksikliği durumunda artar, aşırı demir yüklenmesi ile azalır5. Makrofajlar tarafından intestinal demir emilimi ve demir salınımının negatif düzenlenmesi, onu kronik hastalıklarda anemi patogenezinde doğrudan etkili bir aracı yapar1. Aynı zamanda intrinsik antimikrobiyal aktiviteye sahiptir ve enflamasyon hepsidin ekspresyonunu uyarır. Karaciğer hepsidin sekresyonunu aşırı demir depolarının varlığı, hipoksi, anemi ve diğer birçok fizyolojik duruma göre düzenler. Bu uyaranlara yanıt olarak transferrin reseptörü 2, IL-6 reseptörü, HFE geni ve hemojuvelin gibi henüz tam olarak açıklanamayan bazı sinyaller, hepatositlerden hepsidin salgılanmasını etkileyen reseptör mekanizmalarına müdahale eder8,9. Aşırı demir, Fenton’un reaksiyonu yoluyla serbest radikal oluşumunu, özellikle de yüksek oranda reaktif hidroksil radikallerini indükleyerek lipid, protein ve DNA hasarına yol açar. Mitokondriyal membranlar oksidatif strese duyarlıdır; mitokondriyal disfonksiyon hepatosit hasarına yol açar. Hepatik stellat hücreler de oksidatif stresten etkilenir. Hepatosit hasarı, stellat hücrelerin kollajen üreten hücrelere dönüşmesine katkıda bulunarak fibrozis gelişimine neden olabilir. Demir fazlalığından kaynaklanan reaktif oksijen radikalleri de karaciğer fonksiyonlarını bozan enflamatuvar bir ortam oluşturabilir10.
Hepatotropik virüsler HBV ve HCV, kronik karaciğer hastalığının, ilerleyici karaciğer fibrozunun, sirozun ve hepatoselüler karsinomun (HCC) ana nedenleri arasındadır. Kronik hepatitin neden olduğu karaciğer hasarının mekanizmaları tam olarak anlaşılamamış olsa da aşırı demir depolarının rolü olduğu bilinmektedir. Farklı yazarlar, kronik hepatit B (CHB) ve C (CHC) olgularında serum ferritin ve demir düzeylerinin ve transferrin satürasyonunun (TS) sıklıkla arttığını göstermiştir11,12.
MATERIALS AND METHODS
Patients who were followed up at the Gastroenterology and Liver Transplantation Outpatient Clinics of the Department of Gastroenterology and Hepatology, Dokuz Eylül University Faculty of Medicine, from November 2010 to June 2011, were included in the study. The study was approved by Dokuz Eylül University Faculty of Medicine Clinical Research Ethics Committee (date: 29.09.2010, no: 2010/13-21). The patients recruited into the study had CHB or CHC, decompensated cirrhosis of the liver, or had received a liver transplant as a result of either HBV or HCV.
The study population was divided as follows: patients with inactive CHB (n=31); those with CHC (n=30); patients with decompensated cirrhosis developing in the presence of HBV or HCV (n=29); and those with decompensated HCV- or HBV-related cirrhosis treated by liver transplantation (n=31). Diagnostic criteria were, for HCV infection: Anti-HCV antibody and HCV RNA positive (+), negative (-) Hb surface antigen (HBsAg); for chronic inactive HBV infection: HBsAg (+), anti-HBe (+), HBV DNA (-) and normal liver function test (LFT). Patients receiving antiviral treatment, those diagnosed with iron deficiency anemia, and patients receiving iron replacement therapy were deemed ineligible for the study. Also, those who had other causes of chronic hepatitis, such as Wilson’s disease or HH, those with autoimmune, alcoholic or toxic hepatitis and patients with HCC or chronic renal failure were found to be ineligible for the study.
Proprietary ELISA assay kits (Prohepcidin EIA-4644 DRG Diagnostics, DRG Instruments GmbH, Marburg, Germany) were used to determine prohepcidin serum levels.
Determinations of Hb, aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), AP, GGT, LDH, T. bil, albumin, T. chol, high-density lipoprotein (HDL), low-density lipoprotein (LDL), Fe, serum TIBC, TS and ferritin levels were performed in the institutional biochemistry laboratory; the patients’ medical charts were reviewed retrospectively with regard to hepatic disease.
Statistical Analysis
The Statistical Package for the Social Sciences 15.0 statistical package was used for data evaluation. The statistical significance threshold was set at a p value of <0.05. The Kolmogorov-Smirnov test was used for fitness of sample values to normal distribution. In the absence of normal distribution and in cases when one of the groups had less than 30 patients, it was decided to apply non-parametric tests. Descriptive statistics were expressed as the mean and standard deviation for age, Hb, albumin, T. chol, HDL, LDL, Fe, serum TIBC, ferritin and prohepcidin; median and range were reported for the other measurements. Differences among the groups for continuous variables were tested for significance with the Kruskal-Wallis test; whenever such significance was identified, two-group comparisons were performed using the Mann-Whitney U test.
RESULTS
The 83 men and 38 women in the study were aged 18-70 years. The distribution of all recorded characteristics and parameters are shown in Table 1. Significant differences among the groups were found for age, gender, Hb, AST, AP, GGT, LDH, T. bil, albumin, T. chol, HDL, TIBC, and TS.
In the two-group comparison of Groups 1 and 2, a significant difference in Hb, AST, AP, albumin and prohepcidin was observed; prohepcidin was more elevated in Group 2 (HCV patients; p=0.009). Groups 1 (chronic inactive HBV patients) and 3 (decompensated cirrhosis patients) were significantly different in AST, AP, GGT, LDH, T. bil, albumin, T. chol, HDL, TIBC, TS and ferritin levels (p<0.05).
Comparison of Group 1 to Group 4 (liver transplant patients) revealed significant differences in Hb, AP, GGT, T. bil, HDL, Fe, and ferritin (p<0.05). Ferritin was highest in liver transplant patients.
Groups 2 and 4 significantly differed in AST, AP, GGT, T. bil, albumin, T. chol, HDL, TIBC, and TS (p<0.05). Groups 1 and 4 showed differences in Hb, AP, LDH, T. bil, and albumin (p<0.05). Significant differences between Groups 3 and 4 (untransplanted vs. transplanted decompensated cirrhosis) were found in Hb, AST, LDH, T. bil, albumin, T. chol, Fe, and TS (p<0.05).
The distribution of prohepcidin levels among the four groups showed no significant differences, as shown in Table 2, although higher values were seen in Group 2 (cases of CHC). Prohepcidin level was positively correlated with ferritin and negatively with Hb across the four groups. A significant positive correlation was found between AST and ALT values and prohepsidin levels in patients who underwent liver transplantation due to HBV or HCV (p=0.046).
Ferritin levels were positively correlated with those of prohepcidin, Fe, TIBC and T but negatively correlated with albumin. The highest concentrations of ferritin were found in Group 4 patients, who had undergone liver transplant, followed in decreasing order by Group 3 (untransplanted cirrhosis), then Group 2 (HCV) and Group 1 (inactive HBV); however, no statistically significant difference could be established (p=0.052).
DISCUSSION
Numerous studies on excessive iron storage and its relationship with liver damage in chronic hepatic disease have been published; the discovery of prohepcidin has helped elucidate previously unclear aspects of iron metabolism. A study by Aoki et al.13 on the potential role of prohepcidin in the natural history of chronic hepatitis showed a significant correlation between liver hepcidin mRNA expression and hepatic iron levels and serum ferritin, but not the intensity of liver inflammation and the stage of fibrosis, in CHC patients. These authors also pointed to a cell-mediated immune response in CHC infection, in which the secreted amounts of interferons IL-2, IL-4, IL-10, tumor necrosis factor-alpha, and g-interferon affect hepcidin mRNA expression, while mRNA levels are not related to hepatic inflammation and correlate with hepatic iron stores and serum ferritin. These observations suggest that liver hepcidin secretion increases in response to iron stores, leading to reduced iron absorption13. Iron and related parameters were measured in 14,462 persons by Shan et al.14. They indicated that serum ferritin and Fe levels were significantly higher in HCV patients compared to subjects without any liver disease and ferritin level was correlated with ALT, AST and GGT.
Lee et al.15 compared serum prohepcidin and IL-6 levels in HCV, alcoholic liver disease and non-alcoholic steatohepatitis (NASH) patients. Both prohepcidin and IL-6 levels were significantly higher in cases of CHC compared to healthy subjects, whereas patients with alcoholic liver disease and NASH did not differ from healthy subjects in these parameters.
In another study, Olmez et al.16 examined the correlations of plasma prohepcidin with iron and related parameters, histologic activity index (HAI) and liver fibrosis score. Prohepcidin level was reported to be higher in CHC patients compared to HB. A similar result was found for the prohepcidin/ferritin ratio, while an inverse correlation existed between prohepcidin level in CHC and the HAI and fibrosis stage; no such correlation was established for HBV subjects. No significant correlation could be established between the two groups for iron and prohepcidin levels.
Consistent with the literature, the current study also showed significantly higher prohepcidin levels in HCV than in HBV patients. No correlation between prohepcidin and AST, ALT, AP, GGT, LDH, T. bil or the lipid panel tests could be evidenced in either group. Fe, TS and ferritin levels were also higher in HCV. Despite an appearance of coordination between LFT and Fe-related parameters, no statistically significant difference was detected. As seen in Figure 1, prohepcidin was highest in Group 2 (cases of CHC). The prohepcidin level was positively correlated with ferritin and liver hepcidin was shown to increase in response to an elevation of ferritin, representing the iron stores. Also, there was an inverse relationship between prohepcidin and albumin levels, which supports their opposing functions as positive and negative acute-phase reactants, respectively.
The relationship between the ferritin elevation observed in cirrhosis patients and the developing disease complications is not yet entirely understood. The relationship between elevated iron load and hepatocyte damage has been shown by several reports. It is also hypothesized that increased hepatic iron negatively affects the post-transplantation outcome. Stuart et al.17 studied the post-transplantation outcomes of 282 patients who received a transplant for cirrhosis and they found iron accumulation in 37% of the patients and iron storage was found to be significantly correlated with diffuse liver disease. HFE gene mutation was not found to be widespread among patients with increased iron stores. Ferritin levels were elevated in our study, especially in CHC, cirrhosis and liver transplant patients. Published studies generally include patients with CHB instead of chronic inactive HBV as in our study, in which the ferritin levels in chronic inactive HBV were lower than in the HCV and cirrhosis patients. Compared to the latter two groups, ferritin levels were higher in cases of cirrhosis than in the HCV group, supporting a correlation between ferritin level and degree of fibrosis.
Détivaud et al.18 found the level of fibrosis in the non-tumoral liver tissues of 36 patients operated for liver cancer (primary or secondary) or liver transplantation to be negatively correlated with hepcidin mRNA expression and urinary hepcidin levels. However, the study results were affected by patient heterogeneity and the variability in the extent of fibrosis. When patients with mild fibrosis were excluded from the analysis, only a weak correlation could be observed. There was also a positive correlation between Hb concentration and hepatic iron stores. No statistically significant differences could be identified in our study in the prohepcidin level of patients having undergone liver transplant as a result of HB or HC, those with chronic inactive HBV, those with HCV and the cases with cirrhosis (p=0.087).
Anemia following liver transplantation is attributed to many different factors, including intra-operative blood loss, medication, immune suppressive treatment, hemolysis, renal failure, aplastic anemia, Graft-versus-host disease (GvHD), and others. The incidence of such anemia varies from 4.3% to 28%. The etiology of post-transplantation anemia varies according to the time interval. On postoperative days 0-14, the most frequent causes are bleeding, sepsis, medication and hemolysis, while postoperative weeks 2-6, aplastic anemia, medication, GvHD, cytomegalovirus, and parvovirus B19 are seen. After the first 6 weeks, medications remain significant, along with iron deficiency, kidney failure and post-transplant lymphoproliferative syndrome19. Hemoglobin changes begin stabilizing only following the first 6 post-transplant months. Therefore, only transplant patients who had completed their first post-operative year were included in our study.
Studies have shown that decreased serum hepcidin levels are associated with poor survival in patients with alcoholic liver cirrhosis20. Since decreased hepcidin has been reported in patients with hepatic dysfunction, hepcidin levels are expected to decrease in acute liver injury21,22. In a study by Spivak et al.23, hepcidin was reported to have a much shorter half-life, especially when compared to established liver function parameters such as albumin or INR. Thus, hepcidin may better reflect the dynamic changes that occur in acute liver failure. In contrast, transferrin may be a better predictor in disorders associated with a more pronounced inflammation. To summarize, ferritin levels were higher in patients with liver transplant compared to all three other groups; however, the difference was not statistically significant. On the other hand, our study revealed a positive correlation between prohepcidin levels and the patients’ AST and ALT values (p=0.046).
Study Limitations
The present study has some limitations. Firstly, only the correlation with albumin and ferritin was examined, but the relationship with other acute phase reactants such as CRP, sedimentation, and fibrinogen could not be examined. In addition, we could not share the survival data as it was a prospective study.
TARTIŞMA
Kronik karaciğer hastalığında aşırı demir depolanması ve bunun karaciğer hasarı ile ilişkisi üzerine çok sayıda çalışma yayınlanmıştır; prohepsidinin keşfi, demir metabolizmasının daha önce belirsiz olan yönlerinin aydınlatılmasına yardımcı oldu. Aoki ve ark.’nın13 prohepsidinin kronik hepatitin doğal seyrindeki potansiyel rolü üzerinde yaptıkları çalışmada, CHC hastalarında karaciğer hepsidin mRNA ekspresyonu ile hepatik demir seviyeleri ve serum ferritin arasında anlamlı bir korelasyon gösterilmiştir, ancak karaciğer enflamasyonunun yoğunluğu ve fibrozis evresi arasında anlamlı bir korelasyon bulunmamıştır. Bu yazarlar ayrıca CHC enfeksiyonunda hücre aracılı bir bağışıklık tepkisi göstermişlerdir; burada salgılanan miktarlarda interferonlar IL-2, IL-4, IL-10, tümör nekroz faktörü-alfa ve y-interferon hepsidin mRNA ekspresyonunu etkilerken, mRNA seviyeleri hepatik enflamasyon ile ilişkili değildir ve hepatik demir depoları ve serum ferritin ile ilişkilidir. Bu gözlemler, demir depolarına yanıt olarak karaciğer hepsidin sekresyonunun arttığını ve bunun da demir emiliminin azalmasına yol açtığını düşündürmektedir13. Demir ve ilgili parametreler Shan ve ark.14 tarafından 14.462 kişide ölçüldü. Serum ferritin ve Fe düzeylerinin HCV hastalarında karaciğer hastalığı olmayanlara göre anlamlı olarak yüksek olduğunu ve ferritin düzeyinin ALT, AST ve GGT ile korele olduğunu belirtmişlerdir.
Lee ve ark.15 HCV, alkolik karaciğer hastalığı ve alkolsüz steatohepatit (NASH) hastalarında serum prohepsidin ve IL-6 düzeylerini karşılaştırdı. Hem prohepsidin hem de IL-6 düzeyleri CHC’li olgularda sağlıklı bireylere göre anlamlı olarak yüksek bulunurken, alkolik karaciğer hastalığı ve NASH hastalarında bu parametrelerde sağlıklı bireylerle kıyaslandığında farklılık saptanmamıştır.
Başka bir çalışmada Olmez ve ark.16 plazma prohepsidinin demir ve ilgili parametreler, histolojik aktivite indeksi (HAI) ve karaciğer fibroz skoru ile korelasyonlarını inceledi. CHC hastalarında prohepsidin düzeyinin HB’ye göre daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Benzer bir sonuç prohepsidin/ferritin oranı için bulunurken, CHC’de prohepsidin düzeyi ile HAI ve fibrozis evresi arasında ters korelasyon mevcuttu; HBV denekleri için böyle bir korelasyon kurulmamıştır. İki grup arasında demir ve prohepsidin düzeyleri açısından anlamlı bir ilişki saptanamadı.
Literatürle uyumlu olarak, bu çalışma da HCV’de HBV hastalarına göre önemli ölçüde daha yüksek prohepsidin seviyeleri gösterdi. Her iki grupta da prohepsidin ile AST, ALT, AP, GGT, LDH, T. bil veya lipid panel testleri arasında bir korelasyon kanıtlanamadı. Fe, TS ve ferritin seviyeleri de HCV’de daha yüksekti. Karaciğer fonksiyon testleri ve Fe ile ilişkili parametreler arasında bir koordinasyon görünmesine rağmen, istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı. Şekil 1’de görüldüğü gibi prohepsidin, Grup 2’de (kronik HCV olguları) en yüksekti. Prohepsidin seviyesi, ferritin ile pozitif korelasyon gösterdi ve karaciğer hepsidinin, demir depolarını temsil eden ferritin artışına yanıt olarak arttığı gösterildi. Ayrıca, sırasıyla pozitif ve negatif akut faz reaktanları olarak karşıt işlevlerini destekleyen prohepsidin ve albumin seviyeleri arasında ters bir ilişki vardı.
Siroz hastalarında gözlenen ferritin yüksekliği ile gelişen hastalık komplikasyonları arasındaki ilişki henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Artan demir yükü ile hepatosit hasarı arasındaki ilişki çeşitli raporlarla gösterilmiştir. Artan hepatik demirin nakil sonrası sonucu olumsuz yönde etkilediği de varsayılmaktadır. Stuart ve ark.17 siroz nedeniyle organ nakli yapılan 282 hastanın nakil sonrası sonuçlarını incelemiş ve hastaların %37’sinde demir birikimi bulmuşlardır ve demir depolanmasının yaygın karaciğer hastalığı ile önemli ölçüde ilişkili olduğu bulunmuştur. Demir depoları artmış hastalarda HFE gen mutasyonu yaygın bulunmamıştır. Çalışmamızda özellikle CHC, siroz ve karaciğer nakli hastalarında ferritin düzeyleri yüksekti. Kronik inaktif HBV’de ferritin düzeylerinin HCV ve siroz hastalarından daha düşük olduğu çalışmamızda olduğu gibi, yayınlanmış çalışmalar genellikle kronik inaktif HBV yerine CHB’li hastaları içermektedir. Son iki grupla karşılaştırıldığında, siroz olgularında ferritin seviyeleri HCV grubundan daha yüksekti, bu da ferritin seviyesi ile fibrozis derecesi arasındaki ilişkiyi desteklemektedir.
Détivaud ve ark.18 karaciğer kanseri (primer veya sekonder) veya karaciğer transplantasyonu nedeniyle ameliyat edilen 36 hastanın tümöral olmayan karaciğer dokularındaki fibrozis düzeyinin, hepsidin mRNA ekspresyonu ve idrar hepsidin düzeyleri ile negatif ilişkili olduğunu bulmuşlardır. Ancak, çalışma sonuçları hasta heterojenitesinden ve fibrozis kapsamındaki değişkenlikten etkilenmiştir. Hafif fibrozu olan hastalar analizden çıkarıldığında, sadece zayıf bir korelasyon gözlemlenebildi. Hb konsantrasyonu ile hepatik demir depoları arasında da pozitif bir korelasyon vardı. Çalışmamızda HB veya HC nedeni ile karaciğer nakli yapılan hastalar, kronik inaktif HBV’si olanlar, HCV’si olanlar ve sirozlu olguların prohepsidin düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı fark saptanamadı (p=0,087).
Karaciğer transplantasyonunu takiben anemi intraoperatif kan kaybı, ilaçlar, immün baskılayıcı tedavi, hemoliz, böbrek yetmezliği, aplastik anemi, Graft-versus-host hastalığı (GvHD) ve diğerleri dahil olmak üzere birçok farklı faktöre bağlanmaktadır. Bu tür anemilerin insidansı %4,3 ile %28 arasında değişmektedir. Transplantasyon sonrası aneminin etiyolojisi zaman aralığına göre değişir. Postoperatif 0.-14. günlerde en sık nedenler kanama, sepsis, ilaç ve hemoliz iken, postoperatif 2-6. haftalarda aplastik anemi, ilaç, GvHD, sitomegalovirüs ve parvovirüs B19 görülür. İlk 6 haftadan sonra demir eksikliği, böbrek yetmezliği ve nakil sonrası lenfoproliferatif sendrom ile birlikte ilaçlar önemini korur19. Hemoglobin değişiklikleri ancak nakil sonrası ilk 6 ayı takiben dengelenmeye başlar. Bu nedenle çalışmamıza sadece ameliyat sonrası ilk yılını doldurmuş nakil hastaları dahil edildi.
Çalışmalar, düşük serum hepsidin düzeylerinin, alkolik karaciğer sirozu olan hastalarda kötü sağkalım ile ilişkili olduğunu göstermiştir20. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda hepsidinin azaldığı bildirildiğinden, akut karaciğer hasarında hepsidin düzeylerinin düşmesi beklenir21,22. Spivak ve ark.23 tarafından yapılan bir çalışmada hepsidinin, özellikle albumin veya INR gibi bilinen karaciğer fonksiyon parametreleri ile karşılaştırıldığında çok daha kısa yarılanma ömrüne sahip olduğu bildirilmiştir. Ayrıca akut karaciğer yetmezliğinde ortaya çıkar. Tersine, transferrin daha belirgin bir enflamasyonla ilişkili bozukluklarda daha iyi bir prediktör olabilir. Özetlemek gerekirse, karaciğer nakli olan hastalarda diğer üç gruba kıyasla ferritin seviyeleri daha yüksekti; ancak, fark istatistiksel olarak anlamlı değildi. Diğer yandan, bizim çalışmamızda ise prohepsidin düzeyleri ile hastaların AST ve ALT değerleri arasında pozitif korelasyon saptandı (p=0,046).
Çalışmanın Kısıtlılıkları
Bu çalışmanın bazı sınırlılıkları vardır. İlk olarak sadece albumin ve ferritin ile olan korelasyonu incelendi, ancak CRP, sedimantasyon ve fibrinojen gibi diğer akut faz reaktanları ile olan ilişkisi incelenemedi. Ayrıca prospektif bir çalışma olduğu için sağkalım verilerini paylaşamadık.
CONCLUSION
Prohepcidin levels in our study were higher in patients with liver transplant compared to those with chronic inactive HBV and cirrhosis, while prohepcidin was even higher in patients with HCV. Our study revealed a significant correlation between prohepcidin levels in patients transplanted for HBV or HCV and patients’ AST and ALT values. This correlation suggests that prohepcidin might be useful as a parameter for the post-transplant follow-up of liver reserve functionality. Additionally, this finding may be an indicator of inflammation after transplantation. Hepatic iron stores may be a prognostic factor in patients who have undergone liver transplantation. This was a pioneering study on the role of prohepcidin, an important factor in Fe metabolism following liver transplant. Prospective, long-term studies on iron-related parameters and prohepcidin levels are needed to further elucidate the role of prohepcidin following liver transplantation.
