ABSTRACT

“Inappropriate thyroid stimulating hormone (TSH)” refers to an elevation in TSH levels that does not match the clinical findings and free T3 and free T4 levels. Several conditions can cause this, such as pituitary tumors that produce TSH, resistance to thyroid hormones, macro-TSH, and antibody interference. Macro-TSH is a condition that causes TSH to be measured high in the blood for a long time by forming a complex with immunoglobulins, mostly IgG. However, patients are clinically euthyroid because macro-TSH is not a bioactive complex. It is essential to exclude the diagnosis of falsely elevated TSH to protect patients from unnecessary or high-dose levothyroxine therapy. In our first case, we presented a patient in whom subclinical hypothyroidism was detected during in vitro fertilization treatment, and levothyroxine was started. The other case was an operated papillary thyroid cancer patient. In both cases, although the dose of levothyroxine was increased, insufficient TSH response to increased fT4/fT3 levels suggested inappropriate TSH elevation. The polyethylene glycol (PEG) precipitation method was used to detect the assay variability. TSH recovery after PEG was 0.96% and 21%, respectively, supporting the diagnosis of macro-TSH. In both cases, detecting Macro-TSH was crucial in preventing thyrotoxicosis caused by excessive levothyroxine dosage. In addition, delay in treatment for infertility was prevented in the first case.

INTRODUCTION

The term inappropriate thyroid stimulating hormone (TSH) describes a TSH elevation inconsistent with clinical findings and free T3 (fT3) and free T4 (fT4) levels^1-3.TSH-producing pituitary adenomas (TSHoma), thyroid hormone receptor resistance (RTH), macro-TSH, and interference by endogenous antibodies may cause this situation⁴. The first condition to be evaluated in the differential diagnosis is the presence of clinical findings. In the presence of thyrotoxicosis symptoms and signs, TSHoma and RTH should be considered first. However, depending on the mutation subtype in RTH, it may also present with hypothyroidism. Sometimes the symptoms of both conditions can be seen together in patients with RTH. In addition, in the differential diagnosis of TSHoma and RTH, pituitary magnetic resonance imaging (MRI), TR-β mutation analysis, TSH alpha subunit level, thyrotropin releasing hormone (TRH) stimulation test, and t3 suppression test are performed as further tests^5,6.

In the absence of hypothyroid symptoms, the situations causing falsely elevated TSH levels, such as macro-TSH and interference by endogenous antibodies, should be considered as rare causes. The concept of interference by endogenous antibodies is used whenever one suspects a patient’s sample contains antibodies that cause false results by binding to the assay antibodies⁷. There are three types of endogenous antibodies that cause interferences in immunoassays: autoantibodies, heterophilic antibody, and antianimal antibody⁸. Macro-TSH is caused by a large amount of monomeric TSH complexed with anti-TSH antibodies-mostly immunoglobulin G (IgG)^9,10. Macro-TSH is at least 150 kDa that likely accumulates in the circulation, resulting in measurements indicating falsely increased TSH levels^9,11,12. This molecule is not bioactive but immunoreactive. It is crucial to identify laboratory interferences to ensure the accurate diagnosis of thyroid diseases, proper treatment, and prevention of the adverse effects of levothyroxine overtreatment.

In this article, we discuss two cases where precise TSH level measurement is crucial for treatment planning and monitoring. The first case involves a female patient who is undergoing in vitro fertilization (IVF) treatment, while the second case is a patient with papillary thyroid cancer, who requires TSH suppression therapy after surgery.

GİRİŞ

Uygunsuz tiroid stimüle edici hormon (TSH) terimi, klinik bulgular ve serbest T3 (fT3) ve serbest T4 (fT4) düzeyleri ile uyumlu olmayan TSH yüksekliğini tanımlar^1-3. TSH üreten hipofiz adenomları (TSHoma), tiroid hormon reseptör direnci (RTH), makro-TSH ve endojen antikorların etkileşimi bu duruma neden olabilir⁴. Ayırıcı tanıda değerlendirilmesi gereken ilk durum klinik bulguların varlığıdır. Tirotoksikoz semptom ve bulgularının varlığında öncelikle TSHoma ve RTH düşünülmelidir. Ancak RTH’de mutasyon alt tipine bağlı olarak hipotiroidi ile de karşımıza çıkabilir. Bazen RTH’li hastalarda her iki durumun semptomları birlikte görülebilir. Ayrıca TSHoma ve RTH ayırıcı tanısında hipofiz manyetik rezonans görüntüleme (MRG), TR-β mutasyon analizi, TSH alfa alt ünite düzeyi, tirotropin salgılatıcı hormon (TRH) stimülasyon testi ve t3 supresyon testi ileri tetkik olarak yapılmaktadır^5,6.

Hipotiroidi semptomlarının yokluğunda, makro-TSH ve endojen antikorların interferansı gibi yalancı TSH yüksekliği yapabilecek durumlar daha nadir nedenler olarak düşünülmelidir. Endojen antikorların interferansı kavramı, bir hastanın numunesinde tahlil antikorlarına bağlanarak yanlış sonuçlara neden olan antikorlar bulunduğundan şüphelenildiğinde kullanılır⁷. İmmünoassaylerde interferansa neden olan üç tür endojen antikor vardır: Otoantikorlar, heterofilik antikor ve antianimal antikor⁸. Makro-TSH, çoğunlukla immünoglobulin G (IgG) olmak üzere anti-TSH antikorları ile kompleks oluşturan büyük miktarda monomerik TSH’den kaynaklanır^9,10. Makro-TSH en az 150 kDa’dır ve muhtemelen dolaşımda birikerek TSH seviyelerinin yanlışlıkla arttığını gösteren ölçümlere neden olur^9,11,12. Bu molekül biyoaktif değil immünoreaktiftir. Tiroid hastalıklarının doğru teşhisini, uygun tedaviyi ve levotiroksinin aşırı tedavisinin olumsuz etkilerinin önlenmesini sağlamak için laboratuvar interferanslarının belirlenmesi çok önemlidir.

Bu makalede, tedavi planlamaları ve takipleri için TSH düzeyi çok önemli olan iki olguyu sunuyoruz. İlk olgu, tedavisi gören bir kadın hastayı içerirken, ikinci olgu cerrahi sonrasında TSH supresyon tedavisi alması gereken papiller tiroid kanserli bir hastadır.

CASE REPORTS

Case 1

A 32-year-old female patient was referred to our clinic after detecting TSH: 25 µIU/mL (reference interval: 0.27-4.20), fT4: 1.3 ng/dL (reference interval: 0.93-1.7) fT3: 2.6 pg/mL (reference interval: 2.0-4.4) in the tests performed during IVF treatment. There were no signs or symptoms of thyroid dysfunction and no personal or family history of thyroid or autoimmune disorders. In the patient’s control examination, TSH: 14.8 µIU/mL, fT4: 1.41 ng/dL and fT3: 2.8 pg/mL were detected. Anti-thyroglobulin and anti-thyroid peroxidase were found to be negative. The thyroid ultrasound pattern was normal. The patient had a pregnancy plan. Levothyroxine was started at a dose of 1.25 mcg/kg. Six weeks later, TSH: 11.1 µIU/mL, fT4: 1.56 ng/dL and fT3: 3.21 pg/mL were detected. The levothyroxine dose was adjusted to 1.6 mcg/kg in the patient. In the follow-up examination one month later, TSH: 10.2 µIU/mL, fT4: 1.68 ng/dL and fT3: 3.70 pg/mL were detected. Although the levothyroxine dose was increased, sufficient TSH response to the increase in fT3 and fT4 levels could not be obtained. The patient had drug compliance. There was no drug use to interact with levothyroxine. There were no laboratory or clinical findings suggestive of malabsorption. Rheumatoid factor was negative. In the differential diagnosis of the patient who was clinically euthyroid since diagnosis, polyethylene glycol (PEG) precipitation test was applied to exclude laboratory interference and to screen for monomeric TSH. The post-PEG TSH recovery was 0.96% (Table 1).

Case 2

A 31-year-old male patient was referred to our clinic for follow-up after a total thyroidectomy operation. The pathology result was reported as encapsulated follicular variant papillary thyroid carcinoma (pT1bNx Mx). The postoperative laboratory evaluation results were as follows: TSH: 30.8 µIU/mL, fT4: 0.05 ng/dL and fT3: 1.32 pg/mL. Levothyroxine treatment was started at a dose of 1.6 mcg/kg/day. At the follow-up evaluation after six weeks, TSH: 27.5 µIU/mL, fT4: 1.32 ng/dL and fT3: 2.1 pg/mL were detected. Therefore, the levothyroxine dose increased to 1.9 mcg/kg/day. One month later, TSH: 15.0 µIU/mL fT4: 1.34 ng/dL, fT3: 2.2 pg/mL were detected. Macro-TSH was considered in the differential diagnosis of the patient since the suppression in the TSH level did not show sufficient correlation with the increase in the fT4/T3 levels. The patient was previously evaluated for other possible causes. The patient had drug compliance. There was no clinical or laboratory finding to suggest malabsorption. Rheumatoid factor was negative. PEG precipitation test was performed on the patient (Table 1). The post-PEG TSH recovery rate was 21%.

The recovery rates following PEG indicated that both patients had macro-TSH. Since the levels of monomeric TSH were normal after PEG precipitation, conditions such as TSHoma and RTH were ruled out as potential diagnoses. As a result, there was no need to conduct further tests such as pituitary MRI, TR-β mutation analysis, TSH alpha subunit level assessment, TRH stimulation test, and t3 suppression tests. Also, endogenous antibodies might have caused falsely elevated TSH results as an assay interference in our patients, and PEG precipitation might have precipitated these antibodies as well. In any case, monomeric TSH detected after PEG determines our clinical approach.

In the first case, our patient’s monomeric TSH level was at the target value (TSH <2.5) before undergoing IVF, so we continued their current levothyroxine treatment dose. For the second case, we adjusted the levothyroxine suppression dose to maintain fT4 at the upper limit of 1/3, and no recurrences were observed during the patient’s follow-up.

PEG Precipitation

The patients’ serum samples were mixed with equal volumes of a 25% solution of PEG 6000 (Sigma, dissolved in distilled water) and equal volumes of distilled water (as a control). The mixtures were centrifuged at 10000 g for 5 minutes and the supernatants were collected for TSH assay. TSH levels were measured by Roche E801 analyzer using its original kits with electrochemiluminescence immunoassay (ECLIA) method and results were given by multiplying by two (dilution factor). The recovery (%) rates were calculated by using following formula: Recovery %=(the TSH value measured after the addition of PEG/the TSH value measured after the addition of distilled water)×100. A recovery rate that was lower than 40% suggests the high molecular weight proteins, such as immunoglobulins⁴. In the case reports in the literature, the TSH recovery after PEG precipitation was less than 25%¹⁰. In only two cases, the recoveries were about 50%^13,14. According to Sakai et al.⁴, a recovery rate lower than 40% suggests high molecular weight proteins, such as immunoglobulin. We based this study’s method and cut-off values to evaluate our cases.

Other Laboratory Assays

Serum TSH, fT4, fT3, anti-thyroid peroxidase assays were also measured by Roche E801 analyzer using its original kits with ECLIA method. Anti-thyroglobulin was measured through Siemens Immulite 2000 Xpi by using its original kit with chemiluminescent immunometric method. Rheumatoid factor levels were measured by Roche C702 chemistry analyzer using its original kits.

OLGU SUNUMLARI

Olgu 1

Otuz iki yaşında kadın hasta IVF tedavisi sırasında yapılan testlerde TSH: 25 µIU/mL (referans aralığı: 0,27-4,20), fT4: 1,3 ng/dL (referans aralığı: 0,93-1,7) fT3: 2,6 pg/mL (referans aralığı: 2,0-4,4) saptanması üzerine kliniğimize sevk edildi. Tiroid fonksiyon bozukluğuna dair herhangi bir belirti veya semptom ve kişisel veya ailesel tiroid veya otoimmün bozukluk öyküsü yoktu. Hastanın kontrol muayenesinde TSH: 14,8 µIU/mL, fT4: 1,41 ng/dL ve fT3: 2,8 pg/mL olarak saptandı. Anti-tiroglobulin ve anti-tiroid peroksidaz negatif bulundu. Tiroid ultrasonografi paterni normaldi. Hastanın gebelik planı vardı. Levotiroksin 1,25 mcg/kg dozunda başlandı. Altı hafta sonra TSH: 11,1 µIU/mL, fT4: 1,56 ng/dL ve fT3: 3,21 pg/mL olarak saptandı. Hastanın levotiroksin dozu 1,6 mcg/kg olarak ayarlandı. Bir ay sonraki kontrol muayenesinde TSH: 10,2 µIU/mL, fT4: 1,68 ng/dL ve fT3: 3,70 pg/mL olarak saptandı. Levotiroksin dozu artırılmasına rağmen fT3 ve fT4 düzeylerindeki artışa yeterli TSH yanıtı elde edilemedi. Hastanın ilaç uyumu vardı. Levotiroksin ile etkileşime girecek herhangi bir ilaç kullanımı olmamıştır. Malabsorpsiyonu düşündürecek herhangi bir laboratuvar veya klinik bulgu yoktu. Romatoid faktör negatifti. Tanıdan beri klinik olarak ötiroid olan hastanın ayırıcı tanısında laboratuvar interferansını dışlamak ve monomerik TSH taraması için polietilen glikol (PEG) çöktürme testi uygulandı. PEG sonrası TSH recovery %0,96 idi (Tablo 1).

Olgu 2

Otuz bir yaşında erkek hasta total tiroidektomi operasyonu sonrası takip için kliniğimize sevk edildi. Patoloji sonucu kapsüllü foliküler varyant papiller tiroid karsinomu (pT1bNx Mx) olarak raporlandı. Ameliyat sonrası laboratuvar değerlendirme sonuçları aşağıdaki gibiydi: TSH: 30,8 µIU/mL, fT4: 0,05 ng/dL ve fT3: 1,32 pg/mL. Levotiroksin tedavisine 1,6 mcg/kg/gün dozunda başlandı. Altı hafta sonraki takip değerlendirmesinde TSH: 27,5 µIU/mL, fT4: 1,32 ng/dL ve fT3: 2,1 pg/mL olarak tespit edildi. Bu nedenle levotiroksin dozu 1,9 mcg/kg/güne yükseltildi. Bir ay sonra TSH: 15,0 µIU/mL fT4: 1,34 ng/dL, fT3: 2,2 pg/mL olarak tespit edildi. TSH düzeyindeki supresyonun fT4/T3 düzeylerindeki artışla yeterli korelasyon göstermemesi nedeniyle hastanın ayırıcı tanısında makro-TSH düşünüldü. Hasta daha önce diğer olası nedenler açısından değerlendirildi. Hastanın ilaç uyumu vardı. Malabsorbsiyonu düşündürecek herhangi bir klinik veya laboratuvar bulgusu yoktu. Romatoid faktör negatifti. Hastaya PEG çöktürme testi yapıldı (Tablo 1). PEG sonrası TSH recovery oranı %21 idi.

PEG sonrası recovery oranları her iki hastada da makro-TSH olduğunu gösterdi. PEG ile çöktürme sonrası monomerik TSH seviyeleri normal olduğu için, TSHoma ve RTH gibi olası tanılar ekarte edildi. Sonuç olarak, hipofiz MRG, TR-β mutasyon analizi, TSH alfa alt ünite seviyesi değerlendirmesi, TRH stimülasyon testi ve t3 supresyon testleri gibi ileri testlerin yapılmasına gerek kalmadı. Ayrıca, endojen antikorlar hastalarımızda test interferansı olarak yalancı yüksek TSH sonuçlarına neden olmuş olabilir ve PEG çöktürme de bu antikorları çökeltmiş olabilir. Her durumda, PEG sonrası saptanan monomerik TSH klinik yaklaşımımızı belirlemektedir. İlk olguda, hastamızın monomerik TSH seviyesi IVF’ye girmeden önce hedef değerdeydi (TSH <2,5), bu nedenle mevcut levotiroksin tedavi dozuna devam edildi. İkinci olguda ise levotiroksin supresyon dozu fT4’ü 1/3 üst sınırında olacak şekilde ayarlandı ve hastanın takibi sırasında herhangi bir nüks gözlenmedi.

PEG Çöktürme

Hastaların serum örnekleri eşit hacimlerde %25’lik PEG 6000 (Sigma, damıtılmış suda çözülmüş) çözeltisi ve eşit hacimlerde damıtılmış su (kontrol olarak) ile karıştırıldı. Karışımlar 10000 g’de 5 dakika santrifüj edildi ve süpernatantlar TSH analizi için toplandı. TSH seviyeleri Roche E801 analizöründe orijinal kitleri kullanılarak elektrokemilüminesans immünoassay (ECLIA) yöntemi ile ölçüldü ve sonuçlar iki ile çarpılarak (dilüsyon faktörü) verildi. Recovery (%) oranları aşağıdaki formül kullanılarak hesaplandı: Recovery %=(PEG ilavesinden sonra ölçülen TSH değeri/distile su ilavesinden sonra ölçülen TSH değeri)×100. Kırktan düşük bir recovery oranı, immünoglobulinler gibi yüksek moleküler ağırlıklı proteinleri düşündürmektedir⁴. Literatürdeki olgu raporlarında, PEG çöktürme sonra TSH recovery %25’ten az olmuştur¹⁰. Sadece iki olguda geri kazanımlar %50 civarındadır^13,14. Sakai ve ark.’na⁴ göre, %40’tan düşük bir recovery oranı, immünoglobulin gibi yüksek moleküler ağırlıklı proteinleri düşündürmektedir. Olgularımızı değerlendirmek için bu çalışmanın yöntemini ve kesim değerlerini temel aldık.

Diğer Laboratuvar Testleri

Serum TSH, fT4, fT3, anti-tiroid peroksidaz testleri de Roche E801 analizöründe ECLIA yöntemi ile orijinal kitleri kullanılarak ölçüldü. Anti-tiroglobulin Siemens Immulite 2000 Xpi cihazında kemilüminesan immünometrik yöntemle orijinal kiti kullanılarak ölçüldü. Romatoid faktör düzeyleri Roche C702 kimya analizörü ile orijinal kitleri kullanılarak değerlendirildi.

DISCUSSION

Measurements of serum TSH levels are the first step test in the thyroid function evaluation algorithm. If there is an increase in TSH levels, the next step should be to check the fT4/fT3 levels. Subclinical hypothyroidism is characterized by normal levels of serum fT4/fT3 and high levels of serum TSH. Moreover, there are various situations where a high serum TSH concentration does not accurately fit the subclinical hypothyroidism definition. These include TSHoma, RTH and occasional mutations of the TSH receptor, variability in assays, the phase of recuperation from nonthyroidal illness⁵.

Elevated TSH in patients with TSHoma or RTH is generally associated with high serum fT4 and/or fT3 concentrations. Diagnosing this case is relatively straightforward, but sometimes fT4/T3 levels can be normal. Thyrotoxicosis clinic is a common symptom of TSHoma. In addition, symptoms and signs of hyperthyroidism or hypothyroidism may be observed depending on the subtype of the mutation in RTH. To confirm our diagnoses, laboratory tests were conducted to prevent assay variability that might lead to inappropriate TSH elevation. In both cases, normal monomeric TSH levels were found after precipitation with PEG, which ruled out the diagnoses of TSHoma and RTH. As a result, further tests such as pituitary imaging, genetic mutation analysis, TSH alpha subunit level, TRH stimulation test, and t3 suppression test were not required.

Interference by endogenous antibodies (autoantibodies, heterophilic antibody, and antianimal / human anti-mouse antibodies), rheumatoid factor and macro-TSH should be kept in mind at differential diagnosis¹⁵. TSH is a small bioactive hormone of 28 kDa easily filtered by the kidney, macro-TSH is a large molecule of at least 150 kDa that likely accumulates in the circulation, resulting in measurements indicating falsely increased TSH levels^9,11,12. The binding of IgG to TSH has been reported as the leading cause of macro-TSH^12,16. Macro-TSH is not bioactive but immunoreactive. The etiology of macro-TSH is unknown.

The PEG precipitation method to screen for macroprolactinemia has also been transposed to macro-TSH detection⁹. Multiple PEG precipitation procedures are available, with percent recovery typically performed¹⁶. Information about monomeric TSH levels can be obtained by precipitating macro-TSH and interfering endogenous antibodies with PEG. If TSH recovery is low, macro-TSH and interferences by endogenous antibodies should be kept in mind.

The prevalence of macro-TSH has yet to be well known but is considered a rare condition. Hattori et al.⁹ evaluated 681 patients with elevated TSH concentrations; macro-TSH was detected in 11 patients from 681 serum samples (1.61%). Ismail et al.¹⁷, in their study, found that 6 of 5310 patients had high TSH levels due to interference by endogenous antibodies. In some of these 6 cases, falsely elevated TSH might occur due to macro-TSH.

One of our cases is the first macro-TSH case diagnosed during IVF treatment in the literature. For women with laboratory values for subclinical hypothyroidism and scheduled for IVF, achieving a TSH concentration of <2.5 mU/L with levothyroxine replacement is recommended.¹⁸ However, in the presence of macro-TSH, patients may receive levothyroxine treatment unnecessarily. Therefore, especially in clinical and laboratory incompatibility cases, the diagnosis of macro-TSH will be important in terms of not delaying IVF and protecting the mother and fetus from exogenous thyrotoxicosis caused by the overtreatment of levothyroxine during pregnancy. Hattori et al.¹⁹ proposed that Macro-TSH should be excluded before giving levothyroxine replacement therapy in patients with subclinical hypothyroidism to avoid unnecessary treatment. However, it is challenging to confirm every case routinely. It is also not cost-effective. Therefore, it seems reasonable to keep it in mind in the differential diagnosis and to perform a further examination for macro-TSH in selected cases. In our case, the clues that initiated further investigation were the consistently high TSH levels despite appropriate levothyroxine treatment and the fT4 level close to the upper limit of the reference range. Moreover, malabsorption, drug incompatibility, and interactions with other drugs were all ruled out, and there were no clinical signs of hypothyroidism since diagnosis. Although there is no guideline for treatment monitoring in the presence of Macro-TSH during IVF treatment in the literature, since TSH levels of individuals planning pregnancy cannot be trusted, it may be a reasonable approach to set fT4 levels at 1/3 upper limit as the treatment goal before IVF.

No data are available on thyroidectomized patients with macro-TSH except for two case reports with thyroid cancer and nodular goiter. Macro-TSH was present in one female patient with a history of low-risk papillary thyroid carcinoma²⁰. Our second case is the second macro-TSH case reported in the literature, diagnosed due to insufficient TSH suppression after a papillary thyroid cancer operation.

In cases of operated papillary thyroid cancer followed up with TSH suppression, macro-TSH should be considered if a higher than expected dose of levothyroxine is needed to achieve euthyroidism. There are no definitive data on levothyroxine dose adjustment in these patients. Levothyroxine dose adjusted for body weight is the main factor in TSH suppression therapy. In such cases, levothyroxine replacement dose can be determined so that fT4 is kept at the upper limit of 1/3. Thus, patients are protected from exogenous hyperthyroxinemia. In the adults, while macro-TSH disappears and serum TSH level returns to normal in some patients, macro-TSH may persist for up to 4 years in some patients¹⁰. Considering that the renal clearance of macro-TSH is slower than monomeric TSH, long-term follow-up of patients is required. More studies are needed to assess the balance between TSH suppression and avoiding unnecessary exogenous hyperthyroxinemia.

TARTIŞMA

Serum TSH seviyelerinin ölçümü, tiroid fonksiyon değerlendirme algoritmasında ilk adım testidir. TSH seviyelerinde bir artış varsa, bir sonraki adım fT4/fT3 seviyelerini kontrol etmek olmalıdır. Subklinik hipotiroidizm, normal serum fT4/fT3 seviyeleri ve yüksek serum TSH seviyeleri ile karakterizedir. Ayrıca, yüksek serum TSH konsantrasyonunun subklinik hipotiroidi tanımına tam olarak uymadığı çeşitli durumlar vardır. Bunlar arasında TSHoma, RTH ve zaman zaman TSH reseptörünün mutasyonları, tahlillerdeki değişkenlik, tiroid dışı hastalıktan iyileşme aşaması yer alır⁵.

TSHoma veya RTH hastalarında TSH yüksekliği genellikle yüksek serum fT4 ve/veya fT3 konsantrasyonları ile ilişkilidir. Bu olgunun teşhisi nispeten kolaydır, ancak bazen fT4/T3 seviyeleri normal olabilir. Tirotoksikoz kliniği TSHoma’nın yaygın bir semptomudur. Ayrıca, RTH’deki mutasyonun alt tipine bağlı olarak hipertiroidizm veya hipotiroidizm semptom ve bulguları görülebilir. Tanılarımızı doğrulamak için, uygunsuz TSH yükselmesine yol açabilecek tahlil değişkenliğini önlemek amacıyla laboratuvar testleri yapıldı. Her iki olguda da PEG çöktürme sonrasında normal monomerik TSH seviyeleri bulundu, bu da TSHoma ve RTH tanılarını dışladı. Sonuç olarak, hipofiz görüntüleme, genetik mutasyon analizi, TSH alfa alt ünite seviyesi, TRH stimülasyon testi ve t3 supresyon testi gibi ileri testlere gerek duyulmadı.

Endojen antikorlar (otoantikorlar, heterofilik antikor ve hayvan/insan anti-fare antikorları), romatoid faktör ve makro-TSH ile etkileşim ayırıcı tanıda akılda tutulmalıdır¹⁵. TSH, böbrek tarafından kolayca filtre edilen 28 kDa’lık küçük bir biyoaktif hormondur, makro-TSH ise en az 150 kDa’lık büyük bir moleküldür ve muhtemelen dolaşımda birikerek TSH seviyelerinin yanlışlıkla arttığını gösteren ölçümlere neden olur^9,11,12. Makro-TSH’nin önde gelen nedeni olarak IgG’nin TSH’ye bağlanması bildirilmiştir^12,16. Makro-TSH biyoaktif değil immünoreaktiftir. Makro-TSH’nin etiyolojisi bilinmemektedir.

Makroprolaktinemi taraması için kullanılan PEG çöktürme yöntemi makro-TSH saptamasına da uyarlanmıştır⁹. Tipik olarak elde edilen recovery yüzdesi ile birden fazla PEG çöktürme prosedürü mevcuttur¹⁶. Makro-TSH ve endojen antikorların PEG ile çöktürülmesiyle monomerik TSH düzeylerine dair veri elde edilebilir. TSH recovery düşükse, makro-TSH ve endojen antikorların interferansları akılda tutulmalıdır.

Makro-TSH prevalansı henüz tam olarak bilinmemekle birlikte nadir bir durum olarak kabul edilmektedir. Hattori ve ark.⁹ yüksek TSH konsantrasyonları olan 681 hastayı değerlendirmiş; 681 serum örneğinden 11’inde (%1,61) makro-TSH tespit etmişlerdir. Ismail ve ark.¹⁷ çalışmalarında, 5.310 hastanın 6’sında endojen antikorlarla interferans nedeniyle yüksek TSH seviyeleri olduğunu bulmuşlardır. Bu 6 olgunun bazılarında makro-TSH nedeniyle yalancı TSH yüksekliği meydana gelmiş olabilir.

Olgularımızdan biri, literatürde IVF tedavisi sırasında tanı konulan ilk makro-TSH olgusudur. Subklinik hipotiroidi laboratuvar bulguları olan ve IVF planlanan kadınlar için levotiroksin replasmanı ile TSH<2,5 mU/L konsantrasyonuna ulaşılması önerilmektedir¹⁸. Ancak Makro-TSH varlığında hastalar gereksiz yere levotiroksin tedavisi alabilirler. Bu nedenle, özellikle klinik ve laboratuvar uyumsuzluk durumlarında makro-TSH tanısının konulması, IVF’nin geciktirilmemesi ve gebelik sırasında aşırı levotiroksin tedavisinin neden olduğu eksojen tirotoksikozdan anne ve fetüsün korunması açısından önemli olacaktır. Hattori ve ark.¹⁹, gereksiz tedaviden kaçınmak için subklinik hipotiroidi hastalarında levotiroksin replasman tedavisi verilmeden önce makro-TSH’nin dışlanması gerektiğini öne sürmüşlerdir. Ancak her olguyu rutin olarak doğrulamak zordur. Ayrıca maliyet etkin de değildir. Bu nedenle, ayırıcı tanıda akılda tutulması ve seçilmiş olgularda makro-TSH için ileri inceleme yapılması makul görünmektedir. Bizim olgumuzda ileri incelemeyi başlatan ipuçları, uygun levotiroksin tedavisine rağmen TSH düzeylerinin sürekli yüksek olması ve fT4 düzeyinin referans aralığın üst sınırına yakın olmasıydı. Ayrıca, malabsorpsiyon, ilaç uyumsuzluğu ve diğer ilaçlarla etkileşimlerin tümü ekarte edildi ve tanı anından itibaren hipotiroidizmin hiçbir klinik belirtisi yoktu. Literatürde IVF tedavisi sırasında makro-TSH varlığında tedavi takibi için bir kılavuz bulunmamakla birlikte, gebelik planlayan bireylerin TSH düzeylerine güvenilemeyeceğinden, IVF öncesi tedavi hedefi olarak fT4 düzeylerinin 1/3 üst sınırda belirlenmesi makul bir yaklaşım olabilir.

Tiroid kanseri ve nodüler guatrı olan iki olgu sunumu dışında makro-TSH’li tiroidektomize hastalar hakkında veri bulunmamaktadır. Düşük riskli papiller tiroid karsinomu öyküsü olan bir kadın hastada makro-TSH mevcuttu²⁰. İkinci olgumuz, papiller tiroid kanseri ameliyatından sonra yetersiz TSH supresyonu nedeniyle tanı konulan ve literatürde bildirilen ikinci makro-TSH olgusudur.

TSH supresyonu ile takip edilen opere papiller tiroid kanseri olgularında, ötiroidizme ulaşmak için beklenenden daha yüksek bir levotiroksin dozu gerekiyorsa makro-TSH düşünülmelidir. Bu hastalarda levotiroksin doz ayarlamasına ilişkin kesin veriler bulunmamaktadır. Vücut ağırlığına göre ayarlanmış levotiroksin dozu TSH baskılama tedavisinde ana faktördür. Bu gibi durumlarda levotiroksin replasman dozu, fT4 1/3 üst sınırında tutulacak şekilde belirlenebilir. Böylece hastalar eksojen hipertiroksinemiden korunmuş olur. Erişkinlerde bazı hastalarda makro-TSH kaybolup serum TSH düzeyi normale dönerken, bazı hastalarda makro-TSH 4 yıla kadar devam edebilir¹⁰. Makro-TSH’nin böbreklerden temizlenmesinin monomerik TSH’ye göre daha yavaş olduğu düşünüldüğünde, hastaların uzun süreli takibi gereklidir. TSH baskılanması ile gereksiz eksojen hipertiroksinemiden kaçınma arasındaki dengeyi değerlendirmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

CONCLUSION

In conclusion, falsely elevated TSH should be kept in mind in clinically euthyroid¹⁸ patients who are planning pregnancy and having subclinical hypothyroidism, and the patients with operated thyroid cancer who require a higher-than-expected dose of levothyroxine to achieve targeted TSH suppression.