Sarcoidosis from the Perspective of Rheumatology: Three Years of Experience

Dilara BULUT GÖKTEN; Rıdvan MERCAN

doi:10.4274/nkmj.galenos.2024.30316

ABSTRACT

Aim:

The aim of this study is to shed light on sarcoidosis from a rheumatology perspective and to provide a better understanding of sarcoidosis from the perspective of a rheumatologist.

Materials and Methods:

The files of patients who applied to the rheumatology outpatient clinic with joint complaints between 2020 and 2023 and were diagnosed with sarcoidosis during follow-up or who were already diagnosed with sarcoidosis and had joint complaints during the course of the disease, were retrospectively examined.

Results:

Joint involvement was observed in all patients (100%). When patients were grouped according to the joints involved, it was found that 17 patients had ankle involvement (60.7%), six patients had metacarpophalangeal joint involvement (21.4%), four (14.2%) patients had wrist involvement, and three (10.7%) patients had knee involvement. Shoulder involvement was detected in one (3.5%) patient.

Conclusion:

Although sarcoidosis seems to primarily concern chest diseases, from the perspective of rheumatology, it is a very confusing and surprising disease with its heterogeneous nature and joint involvement. It is one of the diseases that should be kept in mind and further studied in rheumatology practice.

Keywords:

Sarcoidosis, arthritis, joint involvement

INTRODUCTION

Sarcoidosis is a chronic, multisystemic, and inflammatory disease characterized by non-caseating granulomas, which can manifest throughout the body, with a predilection for the lungs and intrathoracic lymph nodes. Typically observed in individuals aged 20-40 years, it affects both men and women equally. However, a secondary peak has been observed in women over the age of 50 years. The development of sarcoidosis is believed to involve a combination of genetic predisposition and environmental factors¹. While it has been demonstrated that infections and occupational factors play a role in the development of the disease, the exact cause of sarcoidosis remains unknown². The incidence and prevalence of sarcoidosis exhibit significant variations among different racial groups. In our country, the annual incidence is reported as 4/100,000³. The clinical course of sarcoidosis and the affected organs can vary among societies. The first documented case of sarcoidosis in our country dates back to 1953, when Akkaynak reported it, and a comprehensive study by Demirkök et al.^4-6, involving 275 individuals, described the characteristics of sarcoidosis patients. However, a definitive profile of sarcoidosis patients in our country has not yet been established in the studies conducted thus far.

The organs most commonly affected by sarcoidosis are the lungs and intrathoracic lymph nodes, with an incidence of 90%⁷. Bilateral symmetric lymphadenopathy is frequently observed in the lungs. Following these organs, the skin ranks second in terms of involvement. Sarcoidal granulomas may manifest in the skin, accompanied by reactive, non-specific inflammation clinically presenting as erythema nodosum⁸. In addition to the lungs and skin, other organs such as the liver, spleen, nervous system, kidney, parathyroid glands, heart, and eyes may be affected during the course of the disease. Sarcoidosis can be identified through a routine chest X-ray, or it can involve multiple organs simultaneously. In this multisystemic disease, joints can also be affected, clinically appearing as arthritis. Although sarcoidosis is not commonly associated with acute arthritis, it is estimated that 15-20% of sarcoidosis cases are complicated by arthritis. Sarcoidosis should be considered in the differential diagnosis of ankle joint involvement, especially when respiratory symptoms are also present⁹.

The most commonly reported symptoms in the course of sarcoidosis include cough, shortness of breath, and chest pain¹⁰. Diagnosis is established by the presence of one or more of the following criteria: radiological signs of sarcoidosis, evidence of systemic involvement, histopathologically proven non-caseating granulomas, demonstration of sarcoidosis findings in bronchoalveolar fluid, and exclusion of other granulomatous diseases. While there is no specific biomarker for the diagnosis of the disease, several markers aid in the diagnostic process, with angiotensin-converting enzyme (ACE) being the most commonly used. Granulomas developing during sarcoidosis can increase ACE activity and stimulate the synthesis of 1,25(OH)₂ vitamin D₃, resulting in elevated plasma calcium levels. Due to the heterogeneous nature of the disease and variations in its course, diagnosis and treatment planning can pose challenges for clinicians. Despite being generally considered a benign disease with a favorable prognosis, mortality in sarcoidosis, which is observed in 1-5% of cases¹¹, is typically attributed to respiratory failure, cardiac involvement, and nervous system complications. The indications for treatment in this disease remain controversial.

Our study involves a retrospective analysis of patients who visited the rheumatology outpatient clinic between 2020 and 2023 and were diagnosed with sarcoidosis in that clinic. We also included patients diagnosed with sarcoidosis, who presented with the complaints of arthritis or arthralgia. The aim is to provide valuable insights for clinicians dealing with sarcoidosis in rheumatology practice.

GİRİŞ

Sarkoidoz, akciğer ve intratorasik lenf nodları başta olmak üzere vücudun neredeyse tamamında mevcut olabilen non-kazeifiye granülomlarla karakterize kronik, multisistemik ve enflamatuvar bir hastalıktır. Genellikle 20-40 yaş arası kişilerde görülür. Kadınları ve erkekleri eşit oranda etkiler, ancak 50 yaş üstü kadınlarda ikinci bir artış belirtilmiştir. Genetik olarak yatkın kişilerde çevresel faktörlerin katkısıyla geliştiği düşünülmektedir¹. Enfeksiyonların ve mesleksel faktörlerin hastalığın oluşumunda etkili olduğu gösterilmiştir; ancak hastalığın net sebebi halen bilinmemektedir². İnsidans ve prevalansı ırklar arasında belirgin değişiklik göstermektedir. Ülkemizde yıllık insidansı 4/100.000 olarak tanımlanmıştır³. Sarkoidozun seyri ve tutulum organları toplumlar arasında değişiklik göstermektedir. Ülkemizde ilk sarkoidoz olgusu 1953 yılında Akkaynak tarafından tanımlanmış, Demirkok ve ark.^4-6ise 275 kişilik geniş bir sarkoidoz örnekleminde hastaların özelliklerini tanımlamışlardır. Ancak şimdiye kadar yapılan çalışmalarda ülkemizdeki sarkoidoz hastalarının net profili tanımlanmamıştır.

Sarkoidozda en sık etkilenen organlar %90 oranıyla akciğer ve intratorasik lenf nodlarıdır. Akciğerde en sık olarak bilateral simetrik lenfadenopati görülür⁷. Bu organlardan sonra ikinci sırada deri gelmektedir. Deride sarkoidal granülomlar görülebileceği gibi reaktif, non-spesifik enflamasyon da olabilir. Bu enflamasyon klinikte eritema nodozum olarak karşımıza çıkmaktadır⁸. Bunların dışında karaciğer, dalak, sinir sistemi, böbrek, paratiroid bezleri, kalp ve gözler de hastalık seyrinde tutulabilen organlar arasındadır. Hastalık rastlantısal olarak çekilen akciğer filmiyle tanımlanabileceği gibi, sayılan organların hepsini bir arada da tutabilir. Multisistemik olan bu hastalıkta eklemler de hastalığın seyrinde tutulup klinikte bu durum artrit tablosu olarak karşımıza çıkabilir. Akut artrit seyrinde genellikle sarkoidoz sıkça aklımıza gelmese de, sarkoidozun %15-20’sinin artritin komplike ettiği düşünülmektedir. Özellikle ayak bileği eklemlerinin tutulumunun ayırıcı tanısında solunumsal semptomlar eşliği de mevcutsa, sarkoidoz da akla gelmelidir⁹.

Sarkoidoz seyrinde en sık görülen semptomlar, öksürük, nefes darlığı ve göğüs ağrısı olarak tanımlanmıştır¹⁰. Hastalığın tanısı, sarkoidozun radyolojik belirtileri, sistemik tutulumunun kanıtı, histopatolojik olarak kanıtlanmış non-kazeifiye granülomlar, bronkoalveolar sıvıda gösterilmiş sarkoidoz bulguları ve diğer granülomatöz hastalıkların dışlanması kriterlerinden bir veya birkaçının bulunmasıyla konmaktadır. Hastalığın tanısında spesifik bir biyobelirleyici olmamasına karşın, tanıda yardımcı olacak birkaç marker bulunmaktadır; bunlardan en sık kullanılanı anjiyotensin dönüştürücü enzimdir (ACE). Sarkoidoz seyrinde gelişen granülomlar ACE aktivitesini ve ek olarak 1,25(OH)₂ vitamin D₃ sentezini artırır; bu da plazma kalsiyumunun artışına neden olur. Hastalığın heterojen doğası ve seyrindeki farklılıklar nedeniyle tanı koymak ve tedavi planlamak klinisyenler için güç olabilmektedir. Genel olarak selim ve iyi seyirli bir hastalık olarak tanımlanan sarkoidozda ölüm, solunum yetmezliği, kalp tutulumu ve sinir sistemi tutulumu nedeniyle %1-5 arasında görülmüştür¹¹. Bu hastalıkta tedavi endikasyonları hala tartışmalı konular arasında yer almaktadır.

Çalışmamız, 2020-2023 yılları arasında romatoloji polikliniğine başvurmuş ve romatoloji polikliniğinde sarkoidoz tanısını almış veya sarkoidoz tanısı konmuş hastalarda artrit veya artralji şikayeti olan hastaların retrospektif olarak incelenmesini içermektedir. Romatoloji pratiğinde sarkoidoz hastalığıyla ilgili klinisyenlere katkıda bulunmayı amaçlamaktadır.

MATERIALS AND METHODS

We conducted a retrospective examination of the medical records of patients who presented to the rheumatology outpatient clinic between 2020 and 2023. This included individuals diagnosed with sarcoidosis during follow-up or those who were already diagnosed with sarcoidosis and experienced joint complaints during the course of the disease. We collected and recorded demographic characteristics, comorbidities, organs involved, joint involvement at the time of diagnosis, medications used during follow-up along with their duration, patients’ relapse status, and autoantibodies (rheumatoid factor, citrullinated protein antibodies, and antinuclear antibodies) from the hospital data system and patient files.

Statistical Analysis

The data were transferred to the Statistical Package for the Social Sciences 27.0 program for evaluation, where descriptive statistics such as frequency, percentage, and average were employed.

RESULTS

In our study, 28 patients were seen in the rheumatology outpatient clinic during the examined time period. Of these, 21 were female and 7 were male, resulting in a female-to-male ratio of 3. The average age of all patients was 52 years, ranging from a minimum of 39 years to a maximum of 68 years. The average age for female patients was 52.9 years, while it was 49.57 years for male patients. Examining accompanying diseases, 13 patients (46%) had no comorbidities. Two patients (7%) had concomitant hyperthyroidism, three (10%) had hypothyroidism, three (10%) had diabetes mellitus, and seven (25%) had hypertension. Two patients had ankylosing spondylitis and one of them developed sarcoidosis while using biological agents for ankylosing spondylitis. Additionally, two patients had heart failure, two had coronary artery disease, one had ulcerative colitis, and one had vitiligo. When assessing family histories, one of the 28 patients (3.5%) had a positive family history.

In terms of sarcoidosis involvement, joint involvement was observed in all patients (100%). The distribution of joint involvement included 17 patients with ankle involvement (60.7%), six patients with metacarpophalangeal joint involvement (21.4%), four patients with wrist involvement (14.2%), and three patients with knee involvement (10%). One patient (3.5%) had shoulder involvement (Table 1).

In our study focusing on organ involvement in sarcoidosis patients, the examination revealed lung involvement in 24 patients (85.7%), skin involvement in six patients (21.42%), liver involvement in three patients (10.7%), eye involvement in two patients (7.1%), and renal involvement in one patient (3.5%). Among the skin involvement cases, five were identified as erythema nodosum, and one patient exhibited skin involvement without further specification. Lymph node involvement outside the lung was observed in six patients (21.42%), with inguinal lymph node involvement in three of them and axillary lymph node involvement in the remaining three (Table 2).

When considering the years of diagnosis in our study, the longest duration of the disease was found to be 18 years. Two patients were diagnosed in 2023. Regarding diagnostic methods, mediastinoscopy and lymph node biopsy were performed in six patients (21.4%), endobronchial ultrasonography and lymph node biopsy in 14 patients (50%), axillary lymph node biopsy in one patient, inguinal lymph node biopsy in two patients, and skin biopsy in two patients. Additionally, the diagnosis was established through a biopsy in one patient, open lung sampling in one patient, kidney biopsy in one patient, and liver biopsy in one patient.

When examining patients based on their complaints at the time of diagnosis, it was noted that four patients (14.2%) were diagnosed with joint swelling and pain at the rheumatology outpatient clinic. Analyzing the complaints of the remaining twenty-four patients at the time of diagnosis revealed dyspnea in nine patients, erythema nodosum in five patients, left temporal lesion in one patient, anterior uveitis in two patients, and cough in seven patients (25%) (Table 3. Among the patients, 15 (53.5%) were identified as smokers at the time of diagnosis.

Regarding sarcoidosis treatment, 23 patients (82%) received systemic steroids, four were monitored without medication, and one was managed with local steroids. Six patients (21%) were prescribed methotrexate for arthritis accompanying sarcoidosis, and colchicine was used in four patients. In terms of treatment duration, the patient receiving systemic steroids intermittently for nine years experienced disease relapse upon steroid discontinuation.

In terms of laboratory parameters, hypercalcemia was observed in six patients (21.4%). Antinuclear antibody was positive in four patients (14.2%), and rheumatoid factor was positive in one patient (3.5%). The average serum ACE level was 57.96 U/L, with ten patients (35.7%) exceeding the laboratory ACE upper limit of 52 U/L.

DISCUSSION

In our study on sarcoidosis patients, 21 were female, and seven were male (F/M=3). The higher number of women aligns with findings from other studies conducted in our country. In a study by Karalezli et al.¹², the female-to-male ratio was 2.12, and in Aytemur et al.’s¹³ study, this ratio was reported as 2.38. The average age of our patients was 52 years, consistent with literature findings. In a study by Fritscher-Ravens et al.¹⁵, the average age of sarcoidosis patients was 60 years, while in a 2007 study by Miwa et al.¹⁴, the average age was reported as 50 years. Examining our patients for chronic comorbid diseases, more than half were found to have chronic conditions. This observation may be attributed to the average age of the patients and the fact that they were evaluated in a multidisciplinary chest diseases and rheumatology outpatient clinic.

Two of our patients had concurrent ankylosing spondylitis, a rare occurrence reported infrequently in the literature. In one study, three separate cases were examined, and the coexistence of spondyloarthritis and sarcoidosis was considered coincidental¹⁶. Remarkably, we observed sarcoidosis development in one patient undergoing biological agent treatment (infliximab) for ankylosing spondylitis. Upon the discontinuation of infliximab, we initiated adalimumab for ankylosing spondylitis in this patient and observed that the disease did not progress under adalimumab. Interestingly, the literature also mentions the development of sarcoid uveitis under biological agents, as reported in a multicentric retrospective study of 16 patients conducted by Sobolewska et al.¹⁷ in 2022. Another study, published in June 2023, documented liver sarcoidosis in a patient receiving infliximab for inflammatory bowel disease¹⁸. Moreover, there is a growing body of research on the use of biological agents for the treatment of sarcoidosis. In our study, only one patient had familial sarcoidosis, aligning with findings from the study by Musellim et al.³, where the rate of familial sarcoidosis was 1%. This rate appears consistent with our study and is in line with another study reporting a three percent rate. Considering this, it becomes crucial to inquire about family history in patient practice.

In daily clinical practice, arthritis and joint involvement are often overlooked in the context of sarcoidosis. Literature reports suggest that 15-25% of sarcoidosis patients may experience joint involvement⁹. However, in our study, joint involvement was observed in all patients, which can be attributed to the rheumatology perspective from which the study was conducted. The first joint affected in our study was the ankle, followed by the metacarpophalangeal joint. This is consistent with findings from a study by Sucharita Shanmugam in 2008, where sarcoidosis arthropathy was discussed, with a focus on metacarpophalangeal joint involvement. Similarly, a study by Kiely and Lloyd¹⁹, published in June 2021, explored ankle arthritis, identifying sarcoidosis as one of the diseases associated with this condition.

The initial complaint in four patients in our study was joint involvement, and further investigation led to the diagnosis of sarcoidosis. Literature reports indicate that joint involvement can be the initial symptom of sarcoidosis, with some patients presenting under a specific subheading known as Löfgren’s syndrome. However, in our patient group, only one of these four patients exhibited erythema nodosum during the clinical course, which is a characteristic feature of Löfgren’s syndrome.

As a result, joint involvement in sarcoidosis can manifest both during the course of the disease and as its initial symptom. A multidisciplinary approach, involving specialties such as rheumatology, appears appropriate for the comprehensive follow-up and treatment of this condition, given its heterogeneous nature.

Sarcoidosis is a multisystem disease with the potential to affect various organs. Our study revealed that the most commonly involved organs were the lung and extrapulmonary lymph nodes, with the skin following closely. These findings align with existing literature. In a study conducted in Japan, approximately 20% of patients with systemic sarcoidosis exhibited skin involvement, with erythema nodosum being the most frequently described manifestation²⁰. Consistently, our study found a similar rate of skin involvement, with erythema nodosum being the predominant presentation.

In our study, one patient received a diagnosis of sarcoidosis through kidney biopsy. Exploring the literature on the association between sarcoidosis and the kidneys, we found renal involvement to be relatively rare. A case report by Wang et al.²¹ highlighted a patient diagnosed with sarcoidosis through a kidney biopsy conducted due to chronic kidney disease. A multicentric retrospective study conducted in Germany in 2023 defined the rate of renal involvement as 27.5% in sarcoidosis patients, emphasizing the significance of not overlooking renal complications in the course of sarcoidosis²². Consequently, clinicians should consider sarcoidosis as a potential cause in patients with unexplained chronic renal failure.

In our study, one patient received a diagnosis of sarcoidosis through liver biopsy, revealing liver involvement in 10% of the patients. In a sarcoidosis study conducted in France with 21 patients, liver involvement was observed in seven patients, representing a rate slightly higher than that observed in our study. Another study by Ibrahim et al.²³ suggested that liver involvement in sarcoidosis might vary between 5% and 30%. The rate of liver involvement in our study aligns with the range reported by Ibrahim. In conclusion, it emphasizes the importance of considering the liver as one of the organs that should be taken into account in the course of sarcoidosis.

Sarcoidosis is a systemic granulomatous inflammatory disease known for its frequent ocular involvement. A study in Tunisia reported ocular involvement, specifically in the form of uveitis, in two cases among a sarcoidosis group of 28 patients²⁴. Similarly, in our study, two patients exhibited ocular involvement, with anterior uveitis identified upon examination. This underscores the importance of considering sarcoidosis in the etiology of uveitis.

Sarcoidosis may manifest extrapulmonary lymph node involvement during its course. Studies in the literature have reported cases of sarcoidosis exclusively involving cervical and inguinal lymph nodes without lung involvement. Isolated inguinal and axillary lymph node involvement has also been documented. In our patient group, we observed axillary and inguinal lymph node involvement. Remarkably, 10% of patients in our study received their diagnosis through extrapulmonary lymph node biopsy, underscoring the significance of considering this aspect in the diagnostic process.

In our study, the most prevalent complaints among patients were dyspnea (32.1%) and cough (25%), in consistency with a sarcoidosis study conducted by Ertuğrul et al.²⁵ in 2008. Similarly, Karalezli et al.’s¹² sarcoidosis study highlighted cough and dyspnea as the most common complaints. These observations align with results from Sharma et al.’s²⁶ study on 156 sarcoidosis patients in the Indian population. Following dyspnea and cough, the most frequent presenting symptom was erythema nodosum, followed by arthritis. A study by Kıter et al.²⁷ in our country noted erythema nodosum in 17.1% of patients as a presenting symptom, and in our study, the incidence of erythema nodosum mirrored these findings.

In the sarcoidosis study by Musellim et al.³, it was reported that 75% of the patient group consisted of non-smokers, suggesting a potential negative relationship between sarcoidosis and smoking. However, in our study, approximately half of the sarcoidosis patients were identified as smokers, indicating a higher smoking rate compared to other studies in the literature^28-30. This variance might be attributed to the elevated prevalence of female smokers in our region.

82% of our patients received systemic steroid treatment after diagnosis, indicating a higher rate compared to Ertuğrul et al.’s²⁵ sarcoidosis study, where systemic steroids were indicated for 52.9% of patients. Literature suggests that spontaneous remissions may occur in about two-thirds of sarcoidosis patients. However, if organ damage develops during the course of the disease, the effectiveness of treatment diminishes^5,31. Therefore, careful consideration is needed when determining which patients should receive systemic steroids at the time of diagnosis. Typically, systemic steroid treatment in the literature is reported to span around two years³². In our study, the duration of steroid administration varied based on the patient’s clinical condition, with one patient experiencing relapses in the past and receiving intermittent systemic steroid treatment for nine years. The duration of systemic steroids used in the course of sarcoidosis should be assessed in accordance with the patient’s relapses and overall clinical condition.

Hypercalcemia was detected in 21.4% of our patients. Granulomas in sarcoidosis, particularly those secreting cytokines such as interferon-γ, stimulate 1α hydroxylase, leading to the production of active vitamin D. This process increases calcium absorption through both intestinal absorption and bone resorption³³. Comparatively, in a literature study with 1606 patients, the rate of sarcoidosis-related hypercalcemia was reported as 6%³⁴. In an American sarcoidosis study with 196 patients, the frequency of hypercalcemia was found to be 18.3%, a rate resembling our study. Meanwhile, a study in Poland reported a 10% occurrence of sarcoidosis-related hypercalcemia. The varying rates across different countries highlight the diverse presentation of sarcoidosis-related hypercalcemia in the literature.

In our sarcoidosis patient group, the examination of ACE levels revealed that 35.7% of the patients had levels exceeding the laboratory upper limit. A study by Sejdić et al.³⁵, involving 101 patients, reported increased serum ACE levels in 48% of the patients, a rate similar to our findings. In a Chinese study, ACE demonstrated a specificity of 93% in diagnosing sarcoidosis, with reports suggesting higher ACE levels in patients with systemic involvement compared to those with simple lung involvement³⁶. Notably, our study observed elevated ACE levels, particularly in patients with extrapulmonary organ involvement. In a sarcoidosis study in Tunisia involving 80 patients, serum ACE levels were found to be increased in all patients³⁷. However, it is important to note that cut-off values for this enzyme vary in clinical practice across laboratories and countries. Ongoing research in some countries aims to update these cut-off values. In a Japanese study, it was emphasized that normal ACE levels in serum do not easily exclude sarcoidosis, and careful evaluation of this biomarker is necessary. While ACE levels may not be indicative in all cases, the literature underscores its significance, especially in certain sarcoidosis cases with involvement in unusual areas. Ongoing studies, particularly in phenotyping and the diagnostic use of ACE, contribute to the evolving understanding of sarcoidosis.

According to the laboratory results of our sarcoidosis patients, 14.2% showed ANA (antinuclear antibody) positivity, while 3.5% exhibited RF (rheumatoid factor) positivity. The association of these autoantibodies with sarcoidosis has been explored in the literature, although the nature of this relationship remains incompletely understood. A 2023 Japanese study suggested a correlation between autoantibody positivity and the severity of lung involvement³⁸. A 2020 study in our country found that RF-positive sarcoidosis patients more frequently experienced hand joint involvement³⁹. The literature has also investigated patients with sarcoidosis accompanied by Sjögren’s syndrome, revealing ANA positivity in 23 and RF positivity in 12 out of 41 patients. It has been suggested that positive immunological parameters in sarcoidosis patients may indicate more multisystemic involvement⁴⁰. In a study by Yildiz et al.³⁹ in our country, the relationship between anti-CCP and sarcoidosis was examined, indicating that anti-CCP positivity in sarcoidosis patients is similar to the healthy population, a result consistent with our study. None of our patients tested positive for anti-CCP. The study also found RF positivity in 16% of patients with sarcoidosis. While these findings provide insights, more studies are needed to comprehensively understand the relationship between sarcoidosis and autoantibodies.

Study Limitations

As our study focused on sarcoidosis from the rheumatology outpatient clinic perspective, all our patients exhibited arthritis during the course of the disease. Consequently, there is a limitation in terms of assessing the frequency of joint involvement. Additionally, given that sarcoidosis cases are typically directed to chest diseases outpatient clinics, our study’s patient count is relatively small, and the sample size is limited.

TARTIŞMA

Çalışmamızda incelenen sarkoidozlu hastalardan 21’i kadın, yedisi erkekti (K/E=3). Kadın sayısındaki fazlalık, ülkemizde yapılan diğer çalışmalarla uyumlu saptanmıştır. Karalezli ve ark.’nın¹² yaptığı bir çalışmada bu oran 2,12 ve Aytemur ve ark.’nın¹³ çalışmasında bu oran 2,38 olarak bulunmuştur. Hastalarımızın ortalama yaşı 52 olarak saptandı. Yaş ortalaması, literatürdeki diğer çalışmalarla uyumlu idi. Fritscher-Ravens ve ark.’nın¹⁵ yaptığı bir çalışmada yaş ortalaması 60, Miwa ve ark.’nın¹⁴ 2007’de yaptığı bir çalışmada ise sarkoidozlu hastaların yaş ortalaması 50 olarak saptanmıştır. Çalışmamızdaki hastalar kronik komorbid hastalıklar açısından incelendiğinde, hastaların yarısından fazlasının kronik hastalıkları olduğu görülmüştür. Bu durumun hastaların yaş ortalaması ile ilişkili olduğu ve hastaların multidisipliner şekilde göğüs hastalıkları ve romatoloji polikliniğinde görülmesiyle ilgili olduğu düşünülebilir.

Hastalarımızın ikisinde eşlik eden ankilozan spondilit vardı. Literatürde spondiloartrit ve sarkoidozun birlikte bulunduğu olgular nadir bildirilmiştir. Bunlardan birinde üç ayrı olgu incelenmiş ve bu iki hastalığın birlikte bulunması rastlantısal düşünülmüştür¹⁶. Bizim hastalarımızdan birinde ankilozan spondilit için biyolojik ajan tedavisi alırken (infliksimab), sarkoidoz geliştiğini tespit ettik. Bu nedenle infliksimab tedavisi kesilen bu hastaya ankilozan spondiliti için adalimumab başladık ve adalimumab altında hastalığının progrese olmadığını tespit ettik. Literatüre bu açıdan baktığımızda, Sobolewska ve ark.’nın¹⁷ 2022’de yaptığı multisentrik retrospektif 16 hastalık bir çalışmada biyolojik ajan altında sarkoid üveitin gelişiminden bahsedilmiştir. Haziran 2023’te yayımlanan başka bir çalışmada ise enflamatuvar barsak hastalığı için infliksimab alan başka bir hastada karaciğer sarkoidozu saptanmıştır¹⁸. Bunun yanında biyolojik ajanların sarkoidoz tedavisinde kullanımına dair giderek artan çalışmalar mevcuttur. Çalışmamızda hastalarımızın yalnızca birinde ailesel sarkoidoz olduğunu gördük. Musellim ve ark.’nın³ çalışmasında ailesel sarkoidoz oranının %1 olduğu görülmüştür. Bu oran, çalışmamızla benzer olarak görülmektedir. Başka bir çalışmada bu oran yüzde üç olarak bildirilmiştir. Bu açıdan bakıldığında hasta pratiğinde aile öyküsünün sorgulanmasının önemi görünmektedir.

Günlük klinik pratikte sarkoidoz seyrinde artrit ve eklem tutulumu genellikle göz ardı edilmektedir. Literatürde sarkoidoz hastalarının %15-25’inde eklem tutulumu olabileceği bildirilmiştir⁹. Çalışmamızda hastaların hepsinde eklem tutulumu olduğu tespit edilmiştir. Bu durum, çalışmanın romatoloji gözüyle yapılmış olmasından kaynaklanmaktadır. Çalışmamızda tutulan eklemlerde ilk sırada ayak bileği, ikinci sırada MKF eklem görülmüştür. 2008 yılında Sucharita Shanmugam’ın yaptığı bir çalışmada sarkoidoz artropatisinden bahsedilmiş olup MKF eklem tutulumu incelenmiştir. Kiely ve Lloyd’nın¹⁹ 2021 Haziran’da yayımlanan bir çalışmasında ise ayak bileği artriti incelenmiş ve bu tabloya neden olabilecek hastalıklardan biri olarak sarkoidoz gösterilmiştir.

Çalışmamızdaki dört hastanın ilk şikayeti eklem tutulumu idi ve bu hastalar ileri araştırmalar sonrasında sarkoidoz tanısı aldı. Literatürdeki bazı çalışmalarda da sarkoidozun ilk semptomu olarak eklem tutulumu bildirilmiştir. Genellikle bu hastalar sarkoidozun özel bir alt başlığında, yani Löfgren sendromu tanısıyla görünmektedir. Ancak bizim hasta grubumuzda bu dört hastanın yalnızca birinde klinik seyirde Löfgren sendromunda olduğu gibi eritema nodozum görülmüştür.

Sonuç olarak, sarkoidoz hastalığının gerek seyrinde gerekse hastalığın ilk semptomu olarak eklem tutulumu gözlemlenebilmektedir. Bu heterojen seyirli hastalığın takip ve tedavisinde romatolojiyi içeren multidisipliner yaklaşım uygun görünmektedir.

Sarkoidoz, pek çok organı tutabilen multisistemik bir hastalıktır. Çalışmamızda en sık tutulan organlar akciğer ve akciğer dışı lenf nodları, sonrasında deri olarak saptanmıştır. Bu bulgular literatüre benzerlik göstermektedir. Japonya’da yapılan bir çalışmada sistemik sarkoidozlu hastaların yaklaşık %20’sinde deri tutulumu bildirilmiş olup en sık eritema nodozum tanımlanmıştır²⁰. Bizim çalışmamızda da deri tutulum oranı benzer olup, eritema nodozum hakimiyeti görülmüştür.

Çalışmamızda bir hastaya böbrek biyopsisi ile sarkoidoz tanısı konmuştur. Sarkoidoz ve böbrek arasındaki ilişki açısından literatüre bakıldığında, renal tutulumun oldukça nadir olduğunu gördük. Wang ve ark.’nın²¹ bir olgu raporunda hastanın kronik böbrek hastalığı sonucu ile yapılan böbrek biyopsisinde sarkoidoz tanısı aldığı belirtilmiştir. Almanya’da 2023 yılında yapılan multisentrik retrospektif bir çalışmada ise böbrek tutulumu sarkoidoz için %27,5 olarak tanımlanmış ve sarkoidoz seyrinde renal tutulumun göz ardı edilmemesi gerektiği belirtilmiştir²². Açıklanamayan kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda sarkoidoz da göz önünde bulundurulmalıdır.

Çalışmamızda bir hastaya karaciğer biyopsisi ile sarkoidoz tanısı konmuştur. %10 hastada karaciğer tutulumu saptanmıştır. Fransa’da 21 hastalık bir sarkoidoz çalışmasında yedi hastada karaciğer tutulumu görülmüştür. Bu oran, bizim çalışmamızdan daha yüksek görünmektedir. Ibrahim ve ark.’nın²³ yaptığı başka bir çalışmada ise sarkoidoz seyrinde karaciğer tutulumunun %5-30 arası değişebileceği belirtilmiştir. Bizim çalışmamızdaki karaciğer tutulum oranı da bu çalışmayla korele görünmektedir. Sonuç olarak sarkoidoz seyrinde karaciğer de akılda tutulması gereken organlardan biridir.

Sarkoidoz, gözü de sıkça tutabilen sistemik granülomatöz bir enflamatuvar hastalıktır. Tunus’ta yapılan bir çalışmada 28 hastalık sarkoidoz grubunda göz tutulumunun iki olguda ve üveit şeklinde olduğu belirtilmiştir²⁴. Bizim çalışmamızda da iki hastada göz tutulumu olmuş ve muayenede anterior üveit saptanmıştır. Bu nedenle üveit etiyolojisinde sarkoidozun mutlaka akılda tutulması gerekir.

Sarkoidoz seyrinde akciğer dışı lenf nodu tutulumları da olabilmektedir. Bir çalışmada akciğerde tutulum olmaksızın servikal ve inguinal lenf nodlarını tutan sarkoidoz belirtilmiştir. Literatürde bazı çalışmalarda izole inguinal ve aksiller lenf nodu tutulumları gösterilmiştir. Bizim hasta grubumuzda da aksiller ve inguinal lenf nodu tutulumu görülmüştür. Hatta %10 hasta tanısını akciğer dışı lenf nodu biyopsisi aracılığıyla almıştır.

Çalışmamızda hastaların başvuru şikayetlerinde en sık görülenler dispne (%32,1) ve öksürüktü (%25). Bu şikayetler, Ertuğrul ve ark.’nın²⁵ 2008 yılında yaptığı sarkoidoz çalışmasıyla benzer olarak görüldü. Yine Karalezli ve ark.’nın¹² yaptığı sarkoidoz çalışmasında da en sık şikayetler öksürük ve dispne olarak tespit edilmiştir. Sharma ve ark.’nın²⁶ Hindistan popülasyonunda yaptığı 156 hastalık sarkoidoz çalışmasında da bu şekilde sonuçlar elde edilmiştir. Çalışmamızda dispne ve öksürük sonrasında en sık görülen başvuru semptomları eritema nodozum ve ardından artrit olarak saptandı. Kiter ve ark.’nın²⁷ ülkemizde yaptığı bir çalışmada başvuru semptomlarında eritema nodozumun hastaların %17,1’inde görüldüğü belirtilmiştir. Bizim çalışmamızda da eritema nodozum görülme oranı, bu çalışmayla benzer olarak saptanmıştır.

Musellim ve ark.’nın³ yaptığı sarkoidoz çalışmasında hasta grubunun %75’inin sigara içmediği tespit edilmiştir. Literatürde bazı çalışmalarda sarkoidoz ile sigara içimi arasında negatif bir ilişki olduğu iddia edilmiştir. Ancak, çalışmamızda sarkoidozlu hastaların yaklaşık yarısının sigara kullandığı saptanmıştır. Literatürdeki diğer çalışmalara göre sigara içim oranı, bizim çalışmamızda daha yüksek görünmektedir^28-30. Bu durum, bulunduğumuz bölgedeki kadın sigara içme oranının yüksekliği ile ilişkili olabilir.

Tanı aldıktan sonra hastalarımızın %82’sinin sistemik steroid tedavisi aldığı çalışmamızda saptanmıştır. Ertuğrul ve ark.’nın²⁵ sarkoidoz çalışmasında ise hastaların %52,9’u için sistemik steroid endikasyonu doğduğu belirtilmiştir. Literatürde ise sarkoidozlu hastaların üçte ikisinde spontan remisyonların olabileceği söylenmektedir. Ancak sarkoidoz seyrinde organ hasarları gelişirse, verilen tedavinin etkinliği azalmaktadır^5,31. Bu nedenle tanı anında kime sistemik steroid verileceği konusunda dikkatli olunmalıdır. Literatürdeki çalışmalarda genellikle sistemik steroid tedavisi iki yıl süreyle kullanılmıştır³². Bizim çalışmamızda steroid verilme süresi, hastanın kliniğine göre değişmekle birlikte, bir hastanın geçmiş seyrinde relapslarının olduğu ve aralıklı olarak dokuz yıl sistemik steroid tedavisi aldığı tespit edilmiştir. Sarkoidoz seyrinde kullanılan sistemik steroid süresi hastanın relapsları ve klinik durumuna göre değerlendirilmelidir.

Çalışmamızdaki hastaların %21,4’ünde hiperkalsemi saptandı. Sarkoidozda görülen granülomlardan salgılanan çeşitli sitokinler, özellikle interferon-γ, 1α hidroksilazı uyarır. Bu enzimin etkisi ile aktif D vitamini üretilir. Kalsiyum emilimi hem barsak emilimi hem de kemik rezorpsiyonu ile artmış olur³³. Literatürde 1606 hastanın incelendiği bir sarkoidoz çalışmasında, sarkoidoz ilişkili hiperkalsemi oranı %6 olarak belirtilmiştir³⁴. Amerika’da yapılan 196 hastalık bir sarkoidoz çalışmasında ise sarkoidozlu hastalardaki hiperkalsemi sıklığı %18,3 olarak saptanmıştır. Bu oran, bizim çalışmamıza benzer olarak görünmektedir. Polonya’da yapılan bir çalışmada ise sarkoidoz hiperkalsemisi %10 olarak görülmüştür. Literatürde farklı ülkelerde sarkoidoz ilişkili hiperkalsemi sıklığı konusunda değişen oranlar bulunmaktadır.

Sarkoidozlu hasta grubumuzun ACE düzeyleri incelendiğinde, hastaların %35,7’sinde enzim düzeyinin laboratuvar üst sınırından daha yüksek olduğu saptandı. Sejdic ve ark.’nın³⁵ çalışmasında 101 hasta incelenmiş olup %48 hastada serum ACE seviyesinin arttığı saptanmıştır. Bu oran, çalışmamızla benzerlik göstermektedir. Çin’de yapılan bir çalışmada ACE’nin sarkoidoz tanısı koymada spesifikliğinin %93’lerde olduğu belirlenmiştir. Sistemik tutulumu olan sarkoidoz hastalarında serum ACE seviyesinin, basit akciğer tutulumu olanlara göre daha yüksek olduğu belirtilmiştir³⁶. Bizim çalışmamızda da özellikle akciğer dışı organ tutulumu olan hastalarda ACE seviyesinin arttığı görülmüştür. Tunus’ta yapılan 80 hastada yapılan bir sarkoidoz çalışmasında serum ACE seviyesinin hastaların hepsinde yükseldiği tespit edilmiştir³⁷. Klinik pratikte laboratuvarlar ve ülkeler arasında bu enzimin cut-off değerleri değişkenlik göstermekte, bazı ülkelerde cut-off değerlerin güncellenmesi ile ilgili çalışmalar devam etmektedir. Japonya’da yapılan bir çalışmada serumda normal ACE seviyesi olan hastalarda sarkoidozun kolaylıkla dışlanamayacağı, bu biyomarkerın dikkatli bir şekilde değerlendirilmesinin gerektiği söylenmiştir. Öte yandan alışılmadık bölgelerde tutulum olan bazı sarkoidoz olgularında ise ACE seviyesinin göz ardı edilmemesi gerektiği literatürde açıkça belirtilmektedir. ACE ile ilgili özellikle fenotiplendirme çalışmaları ve enzimin sarkoidoz tanısı açısından kullanımı konusunda çalışmalar devam etmektedir.

Sarkoidoz hastalarınızın laboratuvar sonuçlarına göre, hastaların %14,2’sinde ANA (anti-nükleer antikor), %3,5’inde ise RF (romatoid faktör) pozitifliği saptandı. Bu otoantikorlar arasındaki pozitifliklerin sarkoidozla ilişkilendirilmesi literatürde incelenmiş olsa da, bu ilişkinin tam olarak anlaşılamadığı belirtilmiştir. Japonların 2023 yılında yaptığı bir çalışmada otoantikor pozitifliği ile akciğer tutulumunun şiddeti arasında bir korelasyon bulunduğu belirtilmiştir³⁸. 2020 yılında yayımlanan ülkemiz çalışmasında ise RF pozitif olan sarkoidoz hastalarında daha sıklıkla el eklemlerinin etkilendiği belirtilmiştir³⁹. Literatürde Sjögren sendromunun eşlik ettiği sarkoidozlu hastalar incelenmiştir. İncelenen 41 hastanın 23’ünde ANA pozitifliği, 12’sinde RF pozitifliği saptanmıştır. Pozitif immünolojik parametreleri olan hastalarda sarkoidozun daha multisistemik tutulumlu seyrettiği belirtilmiştir⁴⁰. Yildiz ve ark.’nın³⁹ ülkemizde yaptığı başka bir çalışmada anti-CCP ve sarkoidoz arasındaki ilişki incelenmiştir. Anti-CCP pozitifliğinin sarkoidozlu hastalarda sağlıklı popülasyona benzer olduğu belirtilmiştir; bu sonuç, bizim çalışmamızla benzerlik göstermektedir. Bizim hasta grubumuzda anti-CCP pozitif olan herhangi bir hasta bulunmamaktadır. Aynı çalışmada sarkoidozlu hastaların %16’sında RF pozitifliği saptanmıştır. Literatüre detaylı bir bakış, sarkoidoz ve otoantikorlar arasındaki ilişkinin daha iyi anlaşılabilmesi için daha fazla çalışma gerektiğini ortaya koymaktadır.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmamızda sarkoidozu romatoloji polikliniği perspektifinden incelediğimiz için hastalarımızın tamamında hastalık seyrinde artrit görülmüştü. Bu nedenle eklem tutulumu sıklığı açısından bir kısıtlılık bulunmaktadır. Bu durum dışında, sarkoidoz genellikle göğüs hastalıkları polikliniğine yönlendirildiği için hasta sayımız göreceli olarak daha azdır ve örneklem boyutumuz da sınırlıdır.

CONCLUSION

In our study, we examined the demographic characteristics, comorbidities, organs involved, joint involvement at the time of diagnosis, medications used in follow-up, and autoantibodies of 28 sarcoidosis patients diagnosed in the rheumatology outpatient clinic or consulted to the rheumatology outpatient clinic. While sarcoidosis is commonly associated with chest diseases, it presents a perplexing and surprising aspect from the rheumatology perspective due to its heterogeneous nature and joint involvement. Thus, it underscores the importance of considering and further investigating sarcoidosis in rheumatology practice.

Ethics

Ethics Committee Approval: The study was approved by the Tekirdağ Namık Kemal University of Local Ethics Committee (protocol no: 2023.176.10.05, date: 31.10.2023).

Informed Consent: Retrospective study.

Authorship Contributions

Concept: R.M., Design: R.M., Data Collection or Processing: D.B.G., Analysis or Interpretation: D.B.G., Literature Search: D.B.G., Writing: D.B.G.

Conflict of Interest: No conflict of interest was declared by the authors.

Financial Disclosure: The authors declared that this study received no financial support.

References

Iwai K, Sekiguti M, Hosoda Y, DeRemee R, Tazelaar H, Sharma O, et al. Racial difference in cardiac sarcoidosis incidence observed at autopsy. Sarcoidosis. 1994;11:26-31.

Rossides M, Darlington P, Kullberg S, Arkema EV. Sarcoidosis: Epidemiology and clinical insights. J Intern Med. 2023;293:668-80.

Musellim B, Kumbasar O, Ongen G, Cetinkaya E, Turker H, Uzaslan E, et al. Epidemiological features of Turkish patients with sarcoidosis. Respir Med. 2009;103:907-12.

Gurkan OU, Celik G, Kumbasar O, Kaya A, Alper D. Sarcoidosis in Turkey: 1954–2000. Ann Saudi Med.2004;24:36-9.

Kumbasar ÖÖ. Sarkoidoz. Solunum. 2008.

Demirkok SS, Basaranoglu M, Akinci ED, Karayel T. Analysis of 275 patients with sarcoidosis over a 38 year period; a single-institution experience. Respir Med. 2007;101:1147-54.

Baughman RP. Pulmonary sarcoidosis. Clin Chest Med. 2004;25:521-30.

Wanat KA, Rosenbach M. Cutaneous sarcoidosis. Clin Chest Med. 2015;36:685-702.

Ogami R, Otsuka Y, Hasegawa K, Tokumasu K, Obika M, Fujii M, et al. Acute arthritis caused by sarcoidosis. J Gen Fam Med. 2023.

Iannuzzi M, Rybicki B. Teirstein AS. Sarcoidosis N Engl J Med. 2007;357:2153-65.

Costabel U, Hunninghake G. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. Sarcoidosis statement committee. American thoracic society. European respiratory society. World association for sarcoidosis and other granulomatous disorders. European Respiratory Journal. 1999;14:735-7.

Karalezli A, Ünsal M, Gündoğdu C, Dursun G, Başer Y. Sarkoidozlu 50 olgunun değerlendirmesi. Türkiye Klinikleri Tıp Bilimleri Dergisi. 1998;18:245-54.

Aytemur ZA, Erdinç M, Erdinç E, Ateş H, Akyürekli O. Clinical features and diagnostic approach to sarcoidosis according to stages. Tuberk Toraks. 2003;51:11-6.

Miwa S, Suda T, Morita S, Inui N, Sato J, Chida K. Clinical analysis of sarcoidosis presenting with heterochronic cardiac involvement. Respirology. 2007;12:744-8.

Fritscher-Ravens A, Ghanbari A, Topalidis T, Pelling M, Kon O, Patel K, et al. Granulomatous mediastinal adenopathy: can endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration differentiate between tuberculosis and sarcoidosis? Endoscopy. 2011:955-61.

Kremer P, Gallinet E, Benmansour A, Despaux J, Toussirot E, Wendling D. Sarcoidosis and spondylarthropathy. Three case-reports. Rev Rhum Engl Ed. 1996;63:405-11.

Sobolewska B, Baglivo E, Edwards AO, Kramer M, Miserocchi E, Palestine AG, et al. Drug-induced sarcoid uveitis with biologics. Ocul Immunol Inflamm. 2022;30:907-14.

Chebli JMF, Evangelista RKA, Chebli LA. Persistent Constitutional Symptoms and Cholestasis During Anti-TNF Therapy as a Harbinger of a Surprising Condition. Gastroenterology. 2023.

Kiely PDW, Lloyd ME. Ankle arthritis - an important signpost in rheumatologic practice. Rheumatology (Oxford). 2021;60:23-33.

Suga Y, Ogawa H. Sarcoidosis of the skin. Nihon Rinsho. 1994;52:1603-7.

Wang Y, Du F, Zhou H. Renal sarcoidosis presenting with chronic kidney disease and hypercalcemia. Clin Nephrol. 2023;100:177-80.

Bergner R, Weiner SM, Kehl G, de Groot K, Tielke S, Asendorf T, et al. Renal disease in sarcoidosis patients in a German multicentric retrospective cohort study. Respiratory Medicine. 2023;209:107121.

Ibrahim AM, Bhandari B, Soriano PK, Quader Z, Gao JZ, Shuster D, et al. Hepatic involvement in systemic sarcoidosis. Am J Case Rep. 2018;19:1212-5.

Benmously R, Chaâbane S, Fenniche S, Marrak H, Mohammed Z, Mokhtar I. Cutaneous sarcoidosis through a hospital series of 28 cases. Tunis Med. 2008;86:447-50.

Ertuğrul A, Tozkoparan E, Balkan A. Sarkoidozlu hasta sonuçlarımız. Gülhane Tıp Derg. 2008;50:253-6.

Sharma SK, Soneja M, Sharma A, Sharma MC, Hari S. Rare manifestations of sarcoidosis in modern era of new diagnostic tools. Indian J Med Res. 2012;135:621-9.

Kiter G, Müsellim B, Çetinkaya E, Türker H, Kunt Uzaslan A, Yentürk E, et al. Clinical presentations and diagnostic work-up in sarcoidosis: A series of Turkish cases (clinics and diagnosis of sarcoidosis) Sarkoidozlu olgularda klinik görünüm ve tanısal yaklaşım: Türk olgu serisi (sarkoidoz kliniği ve tanı yaklaşımları). Tuberkuloz ve Toraks. 2011;59:248-58.

Terris M, Chaves AD. An epidemiologic study of sarcoidosis. American Review of Respiratory Disease. 1966;94:50-5.

Harf R, Ethevenaux C, Gleize J, Perrin‐Fayolle M, Guerin J, Ollagnier C. Reduced Prevalence of Smokers in Sarcoidosis: Results of a Case‐Control Study. Ann N Y Acad Sci. 1986;465:625-31.

Douglas JG, Middleton WG, Gaddie J, Petrie GR, Choo-Kang Y, Prescott RJ, et al. Sarcoidosis: a disorder commoner in non-smokers? Thorax. 1986;41:787-91.

Nunes H, Bouvry D, Soler P, Valeyre D. Sarcoidosis. Orphanet J Rare Dis. 2007;2:46.

Grutters J, Van den Bosch J. Corticosteroid treatment in sarcoidosis. Eur Respir J. 2006;28:627-36.

Reichel H, Koeffler HP, Bishop JE, Norman AW. 25-Hydroxyvitamin D3 metabolism by lipopolysaccharide-stimulated normal human macrophages. J Clin Endocrinol Metab. 1987;64:1-9.

Baughman R, Janovcik J, Ray M, Sweiss N, Lower E. Calcium and vitamin D metabolism in sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2013;30:113-20.

Sejdic A, Graudal N, Baslund B. Clinical and biochemical presentation of sarcoidosis with high and normal serum angiotensin-converting enzyme. Scand J Rheumatol. 2018;47:487-90.

Wang W, Ma Y, Zhang Y, Lin J, He J, Nong Y, et al. Diagnostic and Staging Value of Serum Angiotensin-Converting Enzyme in Sarcoidosis. Comput Math Methods Med. 2022;22;2022:4657502.

Chebbi D, Marzouk S, Snoussi M, Jallouli M, Gouiaa N, Boudawara T, et al. Retrospective study of elderly onset sarcoidosis in Tunisian patients. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2021;38:e2021016.

Kawabata H, Satoh M, Hasegawa T, Tanaka S, Hara K, Yatera K. Clinical significance of serum autoantibodies in patients with sarcoidosis. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2023;45:479-84.

Yildiz F, Kobak Ş, Semiz H, Orman M. Concomitant autoimmune diseases in patients with sarcoidosis in Turkey. Arch Rheumatol. 2020;8;35:259-63.

Song X, Huang H, Liu Y, Zhao Y, Li S, Xu Z. Coexistence of sarcoidosis and primary Sjögren syndrome: A clinical analysis and literature review. Zhonghua nei ke za zhi. 2017;56:375-7.