Cerrahi Sonrası Adjuvan Radyoterapi Gören Tükürük Bezi Tümörü Tanılı Hastalarda Prognostik Faktörlerin Değerlendirilmesi ve Sağkalım Sonuçları

Mürsel DÜZOVA; Tahir Sedat TURKAN

doi:10.4274/nkmj.galenos.2021.21931

ÖZET

Amaç:

Postoperatif radyoterapi (RT) almış tükürük bezi tümörü tanılı hastalarda prognostik faktörleri etkileyen değişkenleri değerlendirmek amaçlandı.

Gereç ve Yöntem:

1993-2011 yılları arasında küratif cerrahi ve postoperatif RT ile tedavi edilen majör ve minör tükürük bezi kanserli elli üç hasta çalışmaya dahil edildi. Hastalar; genel sağkalım, lokorejyonel rekürrenssiz sağkalım, hastalıksız sağkalım ve uzak metastazsız sağkalım açısından değerlendirildi.

Bulgular:

Medyan takip süresi 40 (8-174) aydı. On yıl sonra lokal kontrol, uzak metastazsız, hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım oranları sırasıyla %65, %57,7, %38,8 ve %48,2 idi. Tek değişkenli analizde, histolojik alt tip, histolojik grade, ekstraglandüler yayılım ve RT dozu lokorejyonel rekürrenssiz sağkalımı etkileyen prognostik faktörler olarak bulundu. Cinsiyet, histolojik alt tip, ekstraglandüler yayılım hastalıksız sağkalımı etkileyen faktörler olarak bulunurken, genel sağkalım sadece yaştan etkilendi. Çok değişkenli analizde, lokorejyonel rekürrenssiz sağkalım histolojik grade ve RT dozundan (>60 Gy, daha iyi prognoz); uzak metastazsız sağkalım, histolojik alt tipten; hastalıksız sağkalım, histolojik alt tip, histolojik grade, lenf nodu durumundan; genel sağkalım, lenf nodu durumu, ekstraglandüler yayılma ve RT dozundan (>60 Gy, daha iyi prognoz) etkilenmiştir.

Sonuç:

Lokal kontrolü, uzak metastaz gelişimini ve genel sağkalımı etkileyen çeşitli prognostik faktörler bulundu. Postoperatif RT, 60 Gy’nin üzerindeki dozlarda tükürük bezi karsinomu olan hastalarda lokal kontrolü ve genel sağkalımı artıran etkili bir tedavi yöntemidir.

Anahtar Kelimeler:

Tükürük bezi kanseri, radyoterapi, prognostik faktör

GEREÇ VE YÖNTEM

Etik Onay

Çalışma Helsinki Deklarasyonu’nun etik ilkelerine uygun olarak yürütüldü ve yerel bir insan araştırma komitesinden onay alındı. Çalışma protokolü, Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından 06/11/2014-235913 no’lu karar ile gözden geçirilmiş ve onaylanmıştır. Yazılı bilgilendirilmiş onam formları her hasta tarafından okunmuş ve tedavi öncesi imzalı onamları alınmıştır.

Çalışma Popülasyonu

1993 ve 2011 yılları arasında, daha önce herhangi bir tedavi durumu ve evresinde TBK olan toplam 211 olgu veri tabanlarımızdan tespit edildi. TBK’nin popülasyonda nadir görülmesi, histopatolojik alt tiplerinin çok değişken olması ve tedavilerinde standart yaklaşımların olmaması nedeniyle tedavi rejimlerinin çeşitlilik göstermesinden dolayı, konfüzyonu en az düzeye indirmek amacıyla mümkün olduğunca homojen bir grup elde edilmeye çalışılmıştır. Bu nedenle tanı anında metastazı olmayan, makroskopik kalıntı bırakmayan küratif cerrahi uygulanan, neoadjuvan, adjuvan veya eş zamanlı kemoterapi almayan ve ameliyat sonrası kesin doz RT alan hastalar seçilerek çalışmaya dahil edildi. Bu 211 olgunun 53’ü dahil edilme kriterlerine uygundu ve geriye dönük olarak incelendi.

Dahil Edilme ve Dışlama Kriterleri

Dahil edilme kriterleri:

- Majör veya minör TBK teşhisi konan hastalar,

- Ameliyat olan hastalar,

- PORT alan hastalar,

- Ameliyattan sonra makroskopik rezidüel kitlesi olmayan hastalar,

- Neoadjuvan, adjuvan veya eş zamanlı kemoterapi almayan hastalardır.

Dışlama kriterleri:

- RT öncesi nüks olan hastalar,

- RT öncesinde ameliyat edilmeyen hastalar,

- Önceden malign hastalık öyküsü olan hastalar,

- Takip sırasında ikinci primer malignite gelişen hastalar,

- RT’den önce metastazı olan hastalar,

- Ameliyat sonrası makroskopik rezidüel kitlesi olan hastalar (R2 rezeksiyonu),

- İmmünosüpresif hastalığı olan hastalardır.

İstatistiksel Analiz

Çalışma verileri istatistiksel paket programı Statistical Package for the Social Sciences version 13.0 kullanılarak analiz edildi. Tanımlayıcı istatistik olarak sayılar, yüzde, standart sapma, ortalama, minimum ve maksimum değerler kullanılmıştır. Lokorejyonel nükssüz sağkalım (LNS), hastalıksız sağkalım (HS), uzak metastazsız sağkalım (UMS) ve genel sağkalım (GS), Kaplan-Meier yöntemi kullanılarak tahmin edildi (Grafik 1, 2). Sağkalımı etkileyebilecek prognostik faktörleri belirlemek için, sağkalım ile ilgilenilen parametreler arasındaki tek değişkenli ilişkileri incelemek için log rank testleri ve çok değişkenli ilişkileri incelemek için Cox regresyon analizi yapıldı. P<0,05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

BULGULAR

Hasta Özellikleri

Elli üç hastanın 40’ında (%75,5) parotis, 6’sında (%11,3) submandibular, 7’sinde (%13,2) minör tükürük bezi yerleşimli tümörler vardı. Parotis bezi tümörü olan 16 (%30,2) hastada ilk başvuru anında fasiyal paralizi mevcuttu. Ortanca yaş 52 idi (16-83 yıl). Hastaların 28’i (%52,8) erkek, 25’i (%47,2) kadındı. Histopatolojik dağılım şu şekildeydi; 13 (%24,5) hastada AKK, 10 (%18,9) hastada MEK, 9 (%17) hastada skuamöz hücreli karsinoma (SHK), 7 (%13,2) hastada adenokarsinoma, 5 (%9,4) hastada asinik hücreli karsinoma, 3 (%5,6) hastada malign mikst tümör, 2 (%3,7) hastada karsinoma eks pleomorfik adenom, 1 (%1,8) hastada berrak hücreli karsinoma, 1 (%1,8) hastada lenfoepitelyoma, 1 (%1,8) hastada malign ekrin poroma, 1 (%1,8) hastada malign lenfoepitelyal lezyon vardı (Tablo 1).

Tedavi Sonuçları ve Sağkalım

Genel sonuçlar analiz edildi ve yaş, cinsiyet, tümör boyutu ve lenf nodu durumu, anatomik bölge, yüz zayıflığı, histolojik tipler, histolojik derece, ekstraglandüler yayılma, rezeksiyon sınırları, perinöral invazyon ve radyoterapi (RT) dozu gibi potansiyel prognostik değişkenler araştırıldı. Tanı tarihi, TBK’nin histolojik tanı tarihi olarak kabul edildi. Son takip tarihi, son konsültasyon tarihiydi. Tüm tümörler yedinci baskı tümör (T), lenf nodu (N) ve metastaz evreleme sistemi ile sınıflandırıldı (International Union Against Cancer, 2009). Tüm hastalar ameliyat edildi. Elli üç hastanın 40’ında tümörler parotis bezine yerleşmişti. Parotis bezi tümörü olan 40 hastanın 14’üne (%26,4) total parotidektomi, 3’üne (%5,6) parsiyel parotidektomi, 3’üne (%5,6) yüzeyel parotidektomi, 19’una (%35,8) boyun diseksiyonu ile birlikte total parotidektomi ve 1 (%1,8) hastaya boyun diseksiyonu ile birlikte yüzeyel parotidektomi uygulandı.

Submandibular bez tümörlerinde 4 (%7,5) hastaya geniş eksizyon, 2 (%3,7) hastaya boyun diseksiyonu ile birlikte geniş eksizyon yapıldı. Minör tükürük bezi tümörlerinde 5 (%9,4) hastaya kitle eksizyonu, 1 (%1,8) hastaya boyun diseksiyonu ile birlikte kitle eksizyonu yapıldı. Toplam 24 (%45,2) hastaya boyun diseksiyonu yapıldı. Olguların 14’ünde (%26,4) nod tutulumu vardı.

Sadece kesin PORT uygulanan hastalar çalışmaya dahil edildi. Hastaların yüksek risk altında olup olmamasına göre RT endikasyonuna karar verildi. T evresi T3-T4 tümörü ve/veya lenf nodu pozitifliği ve/veya perinöral veya lenfovasküler invazyonu ve/veya pozitif cerrahi sınırlar ve/veya yüksek dereceli tümörü olan hastalar yüksek riskli hastalar olarak kabul edildi ve bu özelliklerin birine veya daha fazlasına sahip olanlar PORT ile tedavi edildi. RT süresi medyan 42 gündü (ranj 33-61). Otuz beş (%66) hastada sadece postoperatif tümör yatağına RT uygulandı. On sekiz hastada boyun bölgesi de RT tedavi bölgesine dahil edildi. Ortanca 50 Gy (46-66 Gy) boyun bölgesine, 60 Gy (50-70 Gy) postoperatif tümör yatağına verildi.

Hastaların hiçbiri eş zamanlı, adjuvan veya neoadjuvan kemoterapi almadı. Medyan takip süresi 40 aydı (ranj 8-174). Hastalar tedavi bitiminden 4-6 hafta sonra ve daha sonra 2 yıl boyunca 3 ayda bir takip edildi. Hastalar daha sonra 6 ayda bir takibe alındı. Gerekli durumlarda, kontrol sırasında fizik muayene ve baş-boyun/toraks bilgisayarlı tomografi taraması yapıldı.

Beş yıllık ve 10 yıllık LNS, UMS ve HS oranları sırasıyla %79,2 ve %65, %77 ve %57,7, %61,6 ve %38,8 idi. Beş yıllık ve 10 yıllık GS oranları sırasıyla %68,6 ve %48,2 idi. Yirmi hastada (%37,7) nüks vardı (7 hastada sadece lokorejyonel başarısızlık, 11 hastada sadece uzak başarısızlık ve 2 hastada hem lokorejyonel hem de uzak başarısızlık). Uzak metastaz bölgeleri akciğerleri (n=9), kemiği (n=3) ve beyni (n=1) içeriyordu. Lokorejyonel nüks gelişen dokuz hastadan 4’ünde MEK, 2’sinde AKK, 2’sinde adenokarsinom ve 1’inde SHK histolojik alt tipi vardı.

Prognostik Faktörler

Tek değişkenli analiz, ekstraglandüler yayılma (p<0,007), RT dozu (p<0,006), histolojik alt tip (p<0,019) ve histolojik derecenin (p<0,005) LNS üzerinde anlamlı prognostik faktörler olduğunu ortaya koydu. Ayrıca histolojik derece (p<0,038) ve RT dozu (p<0,019) çok değişkenli analizde LNS üzerinde etkili anlamlı prognostik faktörlerdi (Tablo 2, 3).

GS’yi etkileyen faktörler tek değişkenli analizde yaş (60 y≤, kötü prognoz) (p<0,014) ve çok değişkenli analizde ekstraglandüler yayılma (p<0,033), RT dozu (p<0,04) ve lenf nodu tutulumu (p<0,024) idi. Ayrıca histolojik derece (p<0,057) çok değişkenli analizde anlamlı olma eğilimi göstermiştir (Tablo 2, 3).

Çok değişkenli analizde UMS’yi etkileyen tek faktör histolojik alt tipti (p<0,028). Tek değişkenli analizde HS’yi etkileyen faktörler cinsiyet (p<0,037, erkek kötü prognozu), histolojik alt tip (p<0,032) ve ekstraglandüler yayılma (p<0,004); çok değişkenli analizde histolojik alt tip (p<0,031), histolojik derece (p<0,015) ve lenf nodu tutulumu (p<0,013) istatistiksel olarak anlamlı bulundu (Tablo 2, 3).

SONUÇ

PORT, daha yüksek dozlarda verilen RT (60 Gy≤) ile hem lokal kontrolü hem de GS’yi artırır. Ayrıca histolojik alt tip, histolojik derece, lenf nodu tutulumu ve ekstraglandüler yayılma prognozu etkileyen bağımsız faktörler olarak belirlendi. Sağlık bilimleri ile ilgilenen kurumlar, popülasyonda düşük sıklıkta görülen hastalıklar hakkında ileriye dönük randomize çalışmalar tasarlamak için iş birliği yapmalıdır. Bu konuda çok kurumlu randomize klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.

Etik

Etik Kurul Onayı: Çalışma protokolü, İstanbul Üniversitasi Cerrahpaşa-Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından 06/11/2014-235913 no’lu karar ile gözden geçirilmiş ve onaylanmıştır.

Hasta Onayı: Yazılı bilgilendirilmiş onam formları her hasta tarafından okunmuş ve tedavi öncesi imzalı onamları alınmıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: M.D., Konsept: T.S.T., Dizayn: T.S.T., Veri Toplama veya İşleme: M.D., Analiz veya Yorumlama: M.D., Literatür Arama: M.D., Yazan: M.D., T.S.T.

Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.

Kaynaklar

Speight PM, Barrett AW. Salivary gland tumours. Oral Dis. 2002;8:229-40.

Ries LAG, Harkins D, Krapcho M, Mariotto A, Miller BA, Feuer EJ, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2003. Available from: https://seer.cancer.gov/archive/csr/1975_2003/

Wahlberg P, Anderson H, Biörklund A, Möller T, Perfekt R. Carcinoma of the parotid and submandibular glands--a study of survival in 2465 patients. Oral Oncol. 2002;38:706-13.

Seethala RR, Stenman G. Update from the 4th Edition of the World Health Organization Classification of Head and Neck Tumours: Tumors of the Salivary Gland. Head Neck Pathol. 2017;11:55-67.

Westergaard-Nielsen M, Godballe C, Eriksen JG, Larsen SR, Kiss K, Agander T, et al. Salivary gland carcinoma in Denmark: a national update and follow-up on incidence, histology, and outcome. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2021;278:1179-88.

Kordzińska-Cisek I, Grzybowska-Szatkowska L.Salivary gland cancer—epidemiology. Nowotwory. Journal of Oncology. 2018;68:22-7.

Ito FA, Ito K, Vargas PA, de Almeida OP, Lopes MA. Salivary gland tumors in a Brazilian population: a retrospective study of 496 cases. Int J Oral Maxillofac Surg. 2005;34:533-6.

Spiro IJ, Wang CC, Montgomery WW. Carcinoma of the parotid gland. Analysis of treatment results and patterns of failure after combined surgery and radiation therapy. Cancer. 1993;71:2699-705.

Cheraghlou S, Kuo P, Mehra S, Agogo GO, Bhatia A, Husain ZA, et al. Adjuvant therapy in major salivary gland cancers: Analysis of 8580 patients in the National Cancer Database. Head Neck. 2018;40:1343-55.

Parikh AS, Khawaja A, Puram SV, Srikanth P, Tjoa T, Lee H, et al. Outcomes and prognostic factors in parotid gland malignancies: A 10-year single center experience. Laryngoscope Investig Otolaryngol. 2019;4:632-9.

Frankenthaler RA, Luna MA, Lee SS, Ang KK, Byers RM, Guillamondegui OM, Wolf P, Goepfert H. Prognostic variables in parotid gland cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1991;117:1251-6.

Armstrong JG, Harrison LB, Spiro RH, Fass DE, Strong EW, Fuks ZY. Malignant tumors of major salivary gland origin. A matched-pair analysis of the role of combined surgery and postoperative radiotherapy. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1990;116:290-3.

Jones AS, Beasley NJ, Houghton DJ, Helliwell TR, Husband DJ. Tumours of the minor salivary glands. Clin Otolaryngol Allied Sci. 1998;23:27-33.

Renehan A, Gleave EN, Hancock BD, Smith P, McGurk M. Long-term follow-up of over 1000 patients with salivary gland tumours treated in a single centre. Br J Surg. 1996;83:1750-4.

Therkildsen MH, Christensen M, Andersen LJ, Schiødt T, Hansen HS. Salivary gland carcinomas--prognostic factors. Acta Oncol. 1998;37:701-13.

Spiro RH, Armstrong J, Harrison L, Geller NL, Lin SY, Strong EW. Carcinoma of major salivary glands. Recent trends. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1989;115:316-21.

Lombardi D, Tomasoni M, Paderno A, Mattavelli D, Ferrari M, Battocchio S, et al. The impact of nodal status in major salivary gland carcinoma: A multicenter experience and proposal of a novel N-classification. Oral Oncol. 2021;112:105076.

Goel AN, Badran KW, Braun APG, Garrett AM, Long JL. Minor Salivary Gland Carcinoma of the Oropharynx: A Population-Based Analysis of 1426 Patients. Otolaryngol Head Neck Surg. 2018;158:287-94.

Hay AJ, Migliacci J, Karassawa Zanoni D, McGill M, Patel S, et al. Minor salivary gland tumors of the head and neck-Memorial Sloan Kettering experience: Incidence and outcomes by site and histological type. Cancer. 2019;125:3354-66.

Baddour HM Jr, Fedewa SA, Chen AY. Five- and 10-Year Cause-Specific Survival Rates in Carcinoma of the Minor Salivary Gland. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2016;142:67-73.

He S, Li P, Zhong Q, Hou L, Yu Z, Huang Z, et al. Clinicopathologic and prognostic factors in adenoid cystic carcinoma of head and neck minor salivary glands: A clinical analysis of 130 cases. Am J Otolaryngol. 2017;38:157-62.

Vander Poorten VL, Balm AJ, Hilgers FJ, Tan IB, Loftus-Coll BM, Keus RB, et al. The development of a prognostic score for patients with parotid carcinoma. Cancer. 1999;85:2057-67.

Honda K, Tanaka S, Shinohara S, Asato R, Tamaki H, Maetani T, et al. Survival in patients with parotid gland carcinoma - Results of a multi-center study. Am J Otolaryngol. 2018;39:65-70.

Nakano T, Yasumatsu R, Kogo R, Hashimoto K, Asai K, Ohga S, et al. Parotid gland carcinoma: 32 years’ experience from a single institute. J Laryngol Otol. 2019;133:604-9.

Kane WJ, McCaffrey TV, Olsen KD, Lewis JE. Primary parotid malignancies. A clinical and pathologic review. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1991;117:307-15.

Garden AS, el-Naggar AK, Morrison WH, Callender DL, Ang KK, Peters LJ. Postoperative radiotherapy for malignant tumors of the parotid gland. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997;37:79-85.

Spiro RH. Salivary neoplasms: overview of a 35-year experience with 2,807 patients. Head Neck Surg. 1986;8:177-84.

Fu KK, Leibel SA, Levine ML, Friedlander LM, Boles R, Phillips TL. Carcinoma of the major and minor salivary glands: analysis of treatment results and sites and causes of failures. Cancer. 1977;40:2882-90.

Fitzpatrick PJ, Theriault C. Malignant salivary gland tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1986;12:1743-7.

Borthne A, Kjellevold K, Kaalhus O, Vermund H. Salivary gland malignant neoplasms: treatment and prognosis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1986;12:747-754.

Ostman J, Anneroth G, Gustafsson H, Tavelin B. Malignant salivary gland tumours in Sweden 1960-1989--an epidemiological study. Oral Oncol. 1997;33:169-76.

Weber RS, Byers RM, Petit B, Wolf P, Ang K, Luna M. Submandibular gland tumors. Adverse histologic factors and therapeutic implications. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1990;116:1055-60.

McGuirt WF. Management of occult metastatic disease from salivary gland neoplasms. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1989;115:322-5.

Terhaard CH, Lubsen H, Van der Tweel I, Hilgers FJ, Eijkenboom WM, Marres HA, et al. Salivary gland carcinoma: independent prognostic factors for locoregional control, distant metastases, and overall survival: results of the Dutch head and neck oncology cooperative group. Head Neck. 2004;26:681-92.

Hoffman HT, Karnell LH, Robinson RA, Pinkston JA, Menck HR. National Cancer Data Base report on cancer of the head and neck: acinic cell carcinoma. Head Neck. 1999;21:297-309.

Brandwein MS, Ivanov K, Wallace DI, Hille JJ, Wang B, Fahmy A, et al. Mucoepidermoid carcinoma: a clinicopathologic study of 80 patients with special reference to histological grading. Am J Surg Pathol. 2001;25:835-45.

Terhaard CH, Lubsen H, Rasch CR, Levendag PC, Kaanders HH, Tjho-Heslinga RE, et al. The role of radiotherapy in the treatment of malignant salivary gland tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;61:103-11.