ÖZ

Amaç

Bu çalışma, siklin bağımlı kinaz (CDK) 4/6 inhibitörleri alan hormon reseptörü pozitif/insan epidermal büyüme faktörü 2 reseptörü negatif (HR+/HER2-) metastatik meme kanseri hastalarında hemoglobin-albümin-lenfosit-trombosit (HALP) skorundaki tedavi başlangıcına göre olan değişimin tedavi yanıtını predikte edip etmediğini değerlendirmeyi amaçlamaktadır.

Gereç ve Yöntem

Retrospektif olarak tasarlanan çalışmamıza Sakarya Üniversitesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi’nde 1 Ocak 2020-30 Eylül 2023 tarihleri arasında HR+/HER2- metastatik meme kanseri tanısıyla CDK4/6 inhibitörü tedavisi alan 104 hasta dahil edildi. Hastalar ilk yanıt değerlendirmede progresyon durumuna göre iki gruba ayrıldı. İki grup arasında tedavi yanıtını predikte edebilecek klinik ve patolojik faktörler tek değişkenli ve çok değişkenli regresyon analizi ile karşılaştırıldı.

Bulgular

Hastaların ortalama HALP skoru CDK4/6 inhibitörü tedavisi öncesi 34,08 (23,46-45,08), ilk yanıt değerlendirmede 28,3 (19,24-42,61) idi. Altmış dört (%61,5) hastanın delta HALP değeri ≤0; 40 hastanın (%38,5) >0 olduğu görüldü. İlk yanıt değerlendirmede progresyon görülen ve görülmeyen hastalar arasında delta HALP skoru açısından istatistiksel fark saptanmadı (p=0,334). Karaciğer metastazı varlığı ve tedavi basamağının, tek değişkenli ve çok değişkenli regresyon analizinde erken progresyonu anlamlı olarak etkilediği görüldü (sırasıyla p=0,031; p=0,016).

Sonuç

Çalışmamıza göre delta HALP skoru erken progresyonu predikte etmemektedir. Karaciğer metastazı varlığı ve ileri basamaklarda kullanım erken progresyon için önemli iki risk faktörüdür. Bu veriler literatürle uyumludur.

Anahtar Kelimeler:

Delta HALP skoru, hemoglobin-albümin-lenfosit-trombosit (HALP) skoru, siklin bağımlı kinaz (CDK) 4/6 inhibitörü

GİRİŞ

Hormon reseptörü pozitif/insan epidermal büyüme faktörü 2 reseptörü negatif (HR+/HER2-) hastalar tüm metastatik meme kanserlerinin %70’ini oluşturur. Metastazlar sırasıyla en sık kemik, akciğer, karaciğer ve beyinde görülür¹. HR+/HER2- metastatik meme kanserinde, birinci basamak tedavide siklin bağımlı kinaz 4/6 (CDK 4/6) inhibitörü ve endokrin tedavi kombinasyonları ile önemli bir progresyonsuz sağkalım (PFS) elde edilmiştir. CDK 4/6 inhibitörleri ile objektif yanıt oranları (ORR) %76 olup, bir grup hasta hormon pozitif olarak sınıflandırılmalarına rağmen yanıt vermemektedir^{2, 3}.

İmmüno-nütrisyonel belirteçler, kanser progresyonunu ve tedavi yanıtını tahmin etmek için değerli araçlardır^4-6. Hemoglobin-albümin-lenfosit-trombosit (HALP) skoru, beslenme ve enflamatuvar durumu gösteren bir laboratuvar parametresidir. İlk kez 2015 yılında mide kanserinde tanımlanmış HALP skoru = [hemoglobin (g/L) × albümin (g/L) × lenfosit (/L)]/ trombosit (/L) şeklinde hesaplanmaktadır. Beslenme ve enflamatuvar durumu yansıtan bir bileşik endeks olan HALP skoru, metastatik hormon pozitif meme kanseri de dahil olmak üzere çeşitli kanser türlerinde potansiyel bir prognostik biyobelirteç olarak etkinliği gösterilmiştir^{7, 8}. Daha düşük bir HALP skoru, metastatik meme kanseri hastalarında daha agresif hastalık ilerlemesi ve daha kötü sonuçlarla ilişkilendirilmiştir^{9, 10}.

Bu çalışma, CDK 4/6 inhibitörleri alan hormon pozitif metastatik meme kanseri hastalarında HALP skorundaki dinamik değişimin ve klinikopatolojik özelliklerin tedavi yanıtı üzerindeki öngörücü değerini belirlemeyi amaçlamaktadır.

GEREÇ VE YÖNTEM

Çalışma Popülasyonu

Bu retrospektif çalışmaya, 1 Ocak 2020 ile 30 Eylül 2023 tarihleri arasında Sakarya Üniversitesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi’nde CDK4/6 inhibitörü endokrin tedavi alan, metastatik HR+/HER2- meme kanseri tanısı almış 104 hasta dahil edildi. Hastalar 18 yaş ve üzeri, doğrulanmış ER ve/veya PR pozitifliği ve HER2- metastatik meme kanseri olan hastalardı. Dahil etme kriterleri, birinci ila dördüncü basamak tedavi olarak CDK4/6 inhibitörleri ile tedaviyi gerektiriyordu. Hastalara intolerans, tolerans veya ilaç bulunabilirliği nedeniyle CDK4/6 inhibitörleri arasında geçiş yapmalarına izin verildi. Erkek meme kanseri hastaları ve tedavi yanıt değerlendirmeleri tamamlanmamış olanlar dahil edilmedi. Çalışma protokolü Sakarya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Komitesi tarafından onaylandı ve Helsinki Bildirgesi ilkelerine uygun olarak yürütüldü (karar no: 27.06.2024-71522473-050.04-372954-165, tarih: 27.06.2024). Geriye dönük çalışma tasarımı göz önüne alındığında, bilgilendirilmiş onam gerekliliğinden muaf tutuldu.

Bu retrospektif çalışmada, tıbbi onkoloji poliklinik kayıtları, hasta dosyaları ve elektronik sağlık kayıtlarından elde edilen hasta verileri (demografik, klinikopatolojik, sonuç, tedavi yanıtı ve laboratuvar parametreleri) analiz edildi. Hastalar ET olarak fulvestrant, bir aromataz inhibitörü veya tamoksifen ile kombinasyon halinde oral ribosiklib veya palbosiklib aldılar. Tümör yanıtı, tedavi başlangıcından itibaren RECIST 1.1 kriterleri kullanılarak her 12 haftada bir değerlendirildi. Hastalar, ilk yanıt değerlendirmesindeki hastalık progresyon durumuna göre iki gruba ayrıldı.

Hastalar eş zamanlı olarak hemogram ve biyokimyasal kan parametreleri açısından değerlendirildi. HALP skoru, CDK4/6 inhibitörlerinin başlangıcında ve ilk yanıt değerlendirmesinde [hemoglobin (g/L) × albümin (g/L) × lenfosit (/L)]/trombositler (/L) olarak hesaplandı. PFS, ribosiklib veya palbosiklibin başlatıldığı tarihten radyolojik ilerleme tarihine kadar geçen süre olarak tanımlandı. Genel sağkalım (OS), ribosiklib veya palbosiklibin başlatıldığı tarihten herhangi bir nedenden dolayı ölüm tarihine kadar geçen süre olarak tanımlandı.

İstatistiksel Analiz

Tüm analizler SPSS sürüm 23’te (SPSS Inc., Chicago, IL, ABD) gerçekleştirildi. Değişkenlerin normal dağılıp dağılmadığını belirlemek için histogram ve Q-Q grafikleri kullanıldı. Veriler, sürekli değişkenler için dağılımın normalliğine göre ortalama ± standart sapma veya medyan (1. çeyrek-3. çeyrek) olarak, kategorik değişkenler için frekans (yüzde) olarak verildi. Gruplar arasında, sürekli değişkenlerin analizi, dağılımın normalliğine bağlı olarak bağımsız örnekler t-testi veya Mann-Whitney U testi kullanılarak yapıldı. Yaş, cinsiyet, klinik özellikler, laboratuvar sonuçları ve tedavi yöntemleri tek değişkenli lojistik regresyon kullanılarak analiz edildi. Daha sonra, anlamlı bulunan değişkenler kademeli çok değişkenli dinleme-okuma yöntemi (yöntemi girin) kullanılarak analiz edildi. Yaş için kesme değerlerini belirlemek için ortalama kullanıldı. Sağkalım süreleri Kaplan-Meier yöntemi kullanılarak hesaplandı. Gruplar arasında, sağkalım sürelerinin karşılaştırmaları Log-rank testi kullanılarak yapıldı. HALP’nin kesme işaretini belirlemek için ROC eğrisi testi kullanıldı. p <0,05 değerleri istatistiksel olarak anlamlı sonuç olarak kabul edildi.

BULGULAR

Çalışmaya toplam 104 hasta dahil edildi. Hastaların ortanca yaşı 56±11,67 yıldı (32-84). İlk yanıt değerlendirmesinde 21 hastada (%20) progresyon izlendi. Çalışmaya dahil edilen tüm hastalar için ortanca OS 137,57 ay (%95 güven aralığı (GA): 97,57-177,57); ortanca PFS 7,73 ay [%95 GA: 3,70-11,76] idi. Tüm hastaların tedavi öncesi ortanca HALP skoru 34,08 (23,46-45,08) iken, ilk yanıt değerlendirmesinde 28,3 (19,24-42,61) idi. Delta HALP 64 (%61,5) hasta için ≤0 ve 40 hasta için >0 idi (%38,5). İlk yanıt değerlendirmesinde ilerleme olan ve olmayan gruplar arasında delta HALP skorunda istatistiksel bir fark yoktu (p=0,334; Tablo 1). HALP skoru için kesme değeri 32,02 idi [eğrinin altında kalan alan (AUC): 0,564]. Tedavinin başlangıcında 44 (%42,3) hastanın HALP skoru düşüktü ve 60 (%57,7) hastanın skoru yüksekti.

Erken hastalık progresyonu yaşayan hastalar, progresyonu olmayanlara kıyasla anlamlı derecede daha yüksek mortalite riski sergilediler (%95 GA: 4,60-45,78, p<0,001). İlk değerlendirmede progresyonu olmayan hastalar için medyan OS hesaplanamadı (%95 GA: 100,15-256,56), progresyonu olan hastalar için ise 13,43 ay idi (%95 GA: 12,65-99,21, p<0,001). İki grup arasındaki hasta özelliklerinin ayrıntılı karşılaştırması Tablo 1’de sunulmaktadır.

Sağkalım Sonuçları

Palbosiklib grubunda ortanca genel OS 110,87 ay ((%95 GA: 56,62-166,12) ve ribosiklib grubunda 137,57 ay (95% GA: 100,81-174,33) idi. Palbosiklib grubunda ortanca PFS 8,2 ay (%95 GA: 3,14-13,26) ve ribosiklib grubunda 7,6 ay (95% GA: 5,30-9,9) idi. İki tedavi grubu arasında OS veya PFS’de istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmedi (sırasıyla p=0,888 ve p=0,260) (Şekil 1).

Karaciğer metastazının (LVM) varlığı ve tedavi basamağı erken progresyonda istatistiksel olarak anlamlıydı. Karaciğer metastazı olan hastalarda erken progresyon riski 4,03 kat daha yüksekti (%95 GA: 1,36-11,93; p=0,012). Üçüncü ve dördüncü basamakta CDK4/6 inhibitörleri alan hastalarda progresyon riski 6,24 kat daha yüksekti (%95 GA: 1,68-23,11; p=0,006). LVM varlığı ve tedavi basamağı da çok değişkenli regresyon analizine göre erken progresyonu anlamlı şekilde etkiliyordu (sırasıyla p=0,031; p=0,016) (Tablo 2).

TARTIŞMA

CDK 4/6 inhibitörü tedavisi alan metastatik meme kanseri hastalarının %20’sinde ilk yanıt değerlendirmesinde progresyon izlendi. Siklin bağımlı kinaz 4/6 inhibitörleri (ribosiklib, palbosiklib ve abemasiklib) HR+/HER2- metastatik meme kanserinde birinci basamak tedavidir. Çalışmamızda, CDK 4/6 inhibitörü tedavisi alan metastatik meme kanseri hastalarının %20’sinde ilk yanıt değerlendirmesinde progresyon izlendi. Karaciğer metastazı olan ve 3-4. basamakta CDK4-6 inhibitörleri tedavisi alan hastalarda erken progresyon anlamlı derecede daha yüksekti (sırasıyla p=0,012, p=0,006). Ancak, ilk yanıt değerlendirmesinde progresyon olan ve olmayan gruplar arasında delta HALP skorunda istatistiksel bir fark yoktu (p=0,334).

HALP skoru, metastatik meme kanserinde tedavi yanıtını etkileyebilecek immünolojik ve beslenme durumunu dolaylı olarak gösteren bir biyobelirteçtir. Erken evre meme kanserinde, düşük bir HALP skoru, düşük nükssüz sağkalım, cerrahi aşamada aksiller lenf nodu tutulumu ve düşük neoadjuvan tedavi yanıtı ile ilişkilendirilmiştir. CDK 4/6 inhibitörüne bağlı pansitopeni ve kemoterapi öyküsü HALP skorunu etkilemiş olabilir. Ancak, kesme değeri literatürle uyumludur ve çalışmamızda 32,02’dir^{7, 9-11}.

Delta HALP skoru hastanın durumundaki dinamik değişimi yansıtır ve HALP skorundan daha hassas olduğu düşünülmektedir. Yuce ve ark.¹² delta HALP skorunun lokal olarak ilerlemiş meme kanserinde neoadjuvan tedavi yanıtını öngörüp öngörmediğini değerlendirmiş ve tüm alt gruplarda (HR+/-, HER2+/-) anlamlı sonuçlar elde etmiştir.

Literatürde, visseral krizde ve yaklaşan krizde olan hastalarda CDK 4/6 inhibitörlerinin ve paklitaksel tedavisinin 1. basamakta etkinliğini değerlendiren bir çalışmada, CDK4/6 inhibitörleri kolunda ORR %77,8 olarak bulunmuş ve çalışmamızdaki gibi bir oranın (%22,2) tedaviye yanıt vermediği gözlenmiştir¹³. Ayrıca bu çalışmada iki grup arasında 4 aylık hastalık kontrol oranında (%77,8‘e karşı %59,4; p=0,168) ve ilk iyileşmeye kadar geçen sürede (3,9 haftaya karşı 3,6 hafta; p=0,773) benzer sonuçlar elde edilmiş olması, kemoterapinin erken progresyonu önlemede CDK4/6 inhibitörlerine alternatif olamayacağını düşündürmektedir. Bu agresif grubu öngörmek için klinikopatolojik veya immünolojik bir biyobelirteç bulunmamaktadır ve her iki grup arasında delta HALP skorunda istatistiksel bir fark bulunmamaktadır (p=0,334).

Karaciğer metastazlarının varlığı CDK 4/6 inhibitörleri tedavisine yanıtsızlıkta önemli bir risk faktörü gibi görünmektedir. Bir meta-analizde, endokrin monoterapilere dirençli karaciğer metastazlarının varlığı, çalışmamızda olduğu gibi, kötü sonuçlarla ilişkilendirilmiştir. Bu meta-analiz, visseral olmayan metastaz grubunda OS, PFS ve klinik fayda oranı (CBR) için daha iyi sonuçlar göstermiştir. LVM varlığı, visseral karaciğer dışı metastazları olan hastalara göre daha kötü sonuçlarla ilişkilendirilmiştir¹⁴.

Hastalarımızın %90,4’ünde tedaviden önce biyopsi ile hormon reseptör durumunun doğrulanmış olması ve HER2 reseptör durumunun her iki grupta da benzer olması, mevcut moleküler verilerin dışında, esas olarak karaciğer metastazlarından kaynaklanan tümör biyolojisindeki değişikliklerin erken progresyonda etkili olabileceğini düşündürmektedir. Bu hasta grubu için CDK4/6 inhibitörlerine alternatif/kombine bir tedavinin gerekli olduğunu düşünüyoruz.

Çalışma Kısıtlılıkları

Çalışmamızın en önemli kısıtlılıkları tedavi basamaklarının ve endokrin tedavilerin heterojen olması, endokrin direnç mutasyonlarının değerlendirilememesi, hasta sayısının az olması ve retrospektif olarak tasarlanmış olmasıdır.

SONUÇ

Bu retrospektif çalışmada, CDK4/6 inhibitörleri ile tedavi edilen metastatik meme kanseri hastalarında erken progresyon için delta HALP skorunun öngörücü değeri araştırıldı. Bulgularımız, delta HALP skorunun bu hasta popülasyonunda erken progresyon için güvenilir bir öngörücü olmadığını göstermektedir. Ancak, karaciğer metastazlarının varlığı ve ileri tedavi basamakları, CDK4/6 inhibitörleri alan hastalarda erken progresyon riskinin artmasıyla önemli ölçüde ilişkiliydi. Bu sonuçlar, metastatik meme kanseri olan hastaların yönetimindeki zorlukları ve alternatif tedavi stratejilerine olan ihtiyacı vurgulayan literatür verileri ile uyumludur.

Etik

Etik Kurul Onayı: Çalışma protokolü Sakarya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Komitesi tarafından onaylandı ve Helsinki Bildirgesi ilkelerine uygun olarak yürütüldü (karar no: 27.06.2024-71522473-050.04-372954-165, tarih: 27.06.2024).

Hasta Onayı: Geriye dönük çalışma tasarımı göz önüne alındığında, bilgilendirilmiş onam gerekliliğinden muaf tutuldu.

Dipnot

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: B.B.G., Konsept: B.B.G., M.Ö., E.Ö.E., F.A.K., E.Ç., İ.H., Dizayn: B.B.G., M.Ö., E.Ö.E., F.A.K., E.Ç., İ.H., Veri Toplama veya İşleme: B.B.G., M.Ö., E.Ö.E., F.A.K., Analiz veya Yorumlama: B.B.G., E.Ç., İ.H., Literatür Arama: B.B.G., İ.H., Yazan: B.G.

Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.

Kaynaklar

Wu Q, Li J, Zhu S, Wu J, Chen C, Liu Q, et al. Breast cancer subtypes predict the preferential site of distant metastases: a SEER based study. Oncotarget. 2017;8:27990-6.

Finn RS, Martin M, Rugo HS, Jones S, Im SA, Gelmon K, et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer.. N Engl J Med. 2016;375:1925-36.

Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, Yap YS, Sonke GS, Paluch-Shimon S, et al. Ribociclib as first-line therapy for hr-positive, advanced breast cancer. N Engl J Med. 2016;375:1738-48.

Ekinci F, Balcik OY, Oktay E, Erdogan AP. HALP score as a new prognostic index in metastatic renal cell cancer. J Coll Physicians Surg Pak. 2022;31:313-8.

Wang J, Jiang P, Huang Y, Tu Y, Zhou Q, Li N, et al. Prognostic value of the cut offs for halp in endometrial cancer. Am J Clin Oncol. 2023;46:107-13.

Zhang D, Chen S, Cao W, Geng N, Feng C. HALP score based on hemoglobin, albumin, lymphocyte and platelet can predict the prognosis of tongue squamous cell carcinoma patients. Heliyon. 2023;9:e20126.

Farag MC, Antar R, Akosman S, Ng M, Whalen MJ. What is hemoglobin, albumin, lymphocyte, platelet (HALP) score? A comprehensive literature review of HALP’s prognostic ability in different cancer types. Oncotarget. 2023;14:153-72.

Chen XL, Xue L, Wang W, Chen HN, Zhang WH, Liu K, et al. Prognostic significance of the combination of preoperative hemoglobin, albumin, lymphocyte and platelet in patients with gastric carcinoma: a retrospective cohort study. Oncotarget. 2015;6:41370-82.

Duran A, Pulat H, Cay F, Topal U. Importance of HALP Score in breast cancer and its diagnostic value in predicting axillary lymph node status. J Coll Physicians Surg Pak. 2022;32:734-9.

Zhao Z, Xu L. Prognostic significance of HALP score and combination of peripheral blood multiple indicators in patients with early breast cancer. Front Oncol. 2023;13:1253895.

Lou C, Jin F, Zhao Q, Qi H. Correlation of serum NLR, PLR and HALP with efficacy of neoadjuvant chemotherapy and prognosis of triple-negative breast cancer. Am J Transl Res. 2022;14:3240-6.

Yuce E, Karakullukcu S, Bulbul H, Alandag C, Saygin I, Kavgaci H. The effect of the change in hemoglobin-albumin-lymphocyte-platelet scores occurring with neoadjuvant chemotherapy on clinical and pathological responses in breast cancer. Bratisl Lek Listy. 2023;124:59-63.

Behrouzi R, Armstrong AC, Howell SJ. CDK4/6 inhibitors versus weekly paclitaxel for treatment of ER+/HER2- advanced breast cancer with impending or established visceral crisis. Breast Cancer Res Treat. 2023;202:83-95.

Robertson JFR, Leo AD, Johnston S, Chia S, Bliss JM, Paridaens RJ, et al. Meta-analyses of visceral versus non-visceral metastatic hormone receptor-positive breast cancer treated by endocrine monotherapies. NPJ Breast Cancer. 2021;7:11.

Delta Hemoglobin-Albümin-Lenfosit-Trombosit (HALP) Skoru Metastatik Meme Kanserinde CDK4/6 İnhitibitörü ile Erken Progresyon Riskini Predikte Eder mi?

ÖZ