ÖZ
Amaç
Yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) takip edilen sepsis tanılı erişkin hastalarda prognozu etkileyen faktörleri değerlendirmektir.
Gereç ve Yöntem
Eylül 2013 ile Şubat 2021 arasında Sepsis-3 kriterlerine göre sepsis tanısı almış tüm yetişkin hastalar retrospektif olarak değerlendirildi. Demografik, klinik veriler ve laboratuvar sonuçları kaydedildi.
Bulgular
YBÜ’de 245 hastadan 100’ü (%40,8) 30 günlük takip süresi içinde öldü. Tek değişkenli lojistik regresyon analizinde; ardışık organ yetmezlik değerlendirme (SOFA) skoru, vazopresör ihtiyacı, immünsupresif tedavi öyküsü, nötropenik ateş, hematolojik malignite, pnömoni, üriner sistem enfeksiyonu, laktat, ferritin, laktat dehidrogenaz (LDH) ve albümin seviyelerinin 30 günlük mortalite ile ilişkili olduğu saptandı. ROC eğrisinde; 30 günlük mortalite için optimal kesme değerleri SOFA skoru için 7 (AUC=0,713, p<0,001), ferritin için 1,518 µg/L (AUC=0,732, p<0,001), LDH için 324 U/L (AUC=0,593, p=0,035), ve albümin için 2,9 g/dL (AUC=0,632, p=0,001) olarak belirlendi. Bu değerleri kullanarak yapılan çok değişkenli lojistik regresyon analizinde; SOFA skoru >7 [odds oranı (OR) %95 güven aralığı (GA): 9,66 (1,16-80,82), p=0,036], immünsüpresif tedavi öyküsü [OR %95 GA: 12,41 (1,45-106,17), p=0,021] ve ferritin seviyesinin >1,518 µg/L [OR %95 GA: 9,46 (1,36-65,79), p=0,023] olması 30 günlük mortalite için bağımsız risk faktörleri olarak saptandı.
Sonuç
Tek merkezli çalışmamız sonucunda, serum ferritin seviyesi, sepsis hastalarında değerli bir prognostik biyobelirteç olarak saptandı.
GİRİŞ
Sepsis, enfeksiyöz bir ajana karşı aşırı bir bağışıklık tepkisi ile karakterize olup, yüksek ölüm oranıyla birlikte çoklu organ yetmezliğine yol açmaktadır1. Yaygın etkisi nedeniyle halk sağlığı açısından büyük bir endişe kaynağıdır ve dünya genelinde her yıl 19 milyondan fazla kişiye tanı konulmaktadır2. Destekleyici bakım ve yoğun bakım teknolojilerindeki ilerlemelere rağmen septik şokta ölüm oranı yaklaşık %40’tır3. Sepsis, mikrobik etkenlere bağlı olarak yüksek düzeyde proenflamatuvar sitokinlerin salınımını ve buna eşlik eden anti-enflamatuvar sitokinlerin salınımını kapsamaktadır. Başlangıçtaki hiperenflamatuvar faz erken mortaliteye yol açabilir4. Artmış enflamatuvar yanıtın şiddetini değerlendirmek ve mortaliteyi öngörmek için çeşitli laboratuvar parametreleri üzerinde çok sayıda çalışma yapılmıştır. Mortalite öngörücü parametreler, erken mortaliteyi öngörerek destekleyici tedavilere ek olarak potansiyel olarak etkili ek tedavilerden faydalanabilecek hastaların belirlenmesine yardımcı olabilir. Son zamanlarda, C-reaktif protein (CRP), prokalsitonin, nötrofil-lenfosit oranı (NLR) ve trombosit-lenfosit oranı (PLR) gibi yaygın olarak kullanılan parametrelere ek olarak, N-terminal pro b-tipi natriüretik peptid (NT-proBNP), ferritin ve presepsin gibi çok sayıda yeni belirteç üzerinde çalışmalar yapılmıştır. Bu çalışmalardan bazıları bu parametreler için anlamlı sonuçlar vermiştir5-10. Ancak bu parametrelerin hiçbiri uluslararası kılavuzlara göre Ardışık Organ Yetmezliği Değerlendirmesi (SOFA) ve Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirmesi (APACHE) gibi skorlama sistemlerinde ek mortalite öngörücü belirteçler olarak kabul edilmemiştir11. Bu çalışmada, bazı enflamatuvar belirteçlerin genel hasta özelliklerinden ve SOFA skoru ve serum laktat seviyeleri gibi halihazırda hastalık şiddeti ve mortalite ile ilişkili parametrelerden bağımsız olarak prognozu öngörme kabiliyetini değerlendirmeyi amaçladık.
GEREÇ VE YÖNTEM
Hasta Seçimi ve Çalışma Dizaynı
Bu retrospektif çalışma Eylül 2013-Şubat 2021 tarihleri arasında tek merkezli bir iç hastalıkları yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) gerçekleştirildi. Ege Üniversitesi Hastanesi Kurumsal Etik İnceleme Kurulu çalışmayı onayladı (karar no: 21-6.1T/54, tarih: 10.04.2016). Bu çalışma İyi Klinik Uygulama Kılavuzları’na uygun olarak yürütülmüş ve Helsinki Bildirgesi ilkelerine bağlı kalınmıştır. Çalışmaya sepsis tanısı konan tüm yetişkin hastalar (≥18 yaş) dahil edildiler. Sepsis ve septik şok tanısı Sepsis-3 kriterlerine göre konuldu12.
Demografik özellikler ve klinik özellikler hastaların tıbbi kayıtlarından elde edildi. Ayrıca, hastaneye yatışta ve yatıştan 48 saat sonra aşağıdaki laboratuvar parametreleri elde edildi: nötrofil sayısı, lenfosit sayısı, trombosit sayısı, yatışta ve 48 saatte CRP, prokalsitonin, albümin, ferritin, NT-proBNP, troponin-T, laktat ve laktat dehidrogenaz (LDH). Çalışmanın birincil sonlanım noktası 30 günlük mortalite idi. İkincil sonlanım noktaları prognozla ilişkili faktörleri içermekteydi.
İstatistiksel Analiz
Verileri özetlemek için tanımlayıcı istatistikler kullanıldı. Sürekli (sayısal) değişkenler için dağılıma bağlı olarak ya ortalama±standart sapma ya da medyan, minimum ve maksimum değerler verildi. Kategorik değişkenler sayı ve yüzde olarak özetlendi. Sayısal değişkenlerin normalliği Shapiro-Wilk, Kolmogorov-Smirnov ve Anderson-Darling testleri kullanılarak değerlendirildi. İki bağımsız grup arasındaki karşılaştırmalar için, sayısal değişkenler normal dağılım gösterdiğinde bağımsız örneklem t-testi, göstermediğinde ise Mann-Whitney U testi kullanıldı. Tek değişkenli ve çok değişkenli lojistik regresyon modelleri kullanılarak 30 günlük mortaliteyi etkileyen risk faktörleri araştırıldı. Eşik değerin belirlenmesinde Youden J indeksinin dikkate alındığı alıcı işletim karakteristik eğrisi (ROC), 30 günlük mortaliteyi değerlendirmek için ideal eşik seviyesini belirlemek amacıyla gerçekleştirildi. İstatistiksel analizler Jamovi projesi (2020), Jamovi (sürüm 1.8.4.0) (bilgisayar yazılımı8 ve JASP ile anlamlılık düzeyi 0,05 (p değeri) olarak ayarlanarak gerçekleştirildi.
BULGULAR
Çalışma süresi boyunca sepsis tanısı konan 245 hasta YBÜ’de takip edildi. 30 günlük mortalite oranı %40,8 idi. Demografik bilgiler, komorbid durumlar ve enfeksiyon bölgeleri, laboratuvar verileri ve hayatta kalanlar ile hayatta kalmayanlar arasındaki farklar Tablo 1’de sunulmuştur. Komorbiditeler arasında vaskülit, hematolojik malignite ve immünosupresif tedavi kullanımı hayatta kalmayan grupta anlamlı derecede daha sıklıkta idi (p değerleri sırasıyla 0,009, <0,001, 0,004). Enfeksiyon kaynakları arasında pnömoni hayatta kalmayan grupta daha sık görülürken (p=0,001), idrar yolu enfeksiyonları hayatta kalan grupta daha sık görüldü (p=0,003). Nötropenik ateş, yüksek SOFA skorları ve vazopressör ihtiyacı hayatta kalmayan grupta daha yaygındı (p değerleri sırasıyla <0,001, <0,001, 0,004). Başlangıç verileri arasında, başvuru sırasındaki albümin, LDH, laktat ve ferritin düzeyleri ile hastaneye yatışın 48. saatinde CRP ve LDH düzeylerinde başvuru değerlerine kıyasla meydana gelen değişiklikler hayatta kalmayan ve hayatta kalan gruplar arasında istatistiksel olarak farklı bulundu (p değerleri sırasıyla 0,002, 0,034, 0,005, <0,001, 0,002, 0,012).
Hayatta kalan ve kalmayan gruplar arasında anlamlı farklılık gösteren parametreleri belirlemek için lojistik regresyon analizi yapıldı. Tek değişkenli regresyon analizi, 30 günlük mortalite sonuçlarına göre yapılan değerlendirmede SOFA skoru, immünosüpresif tedavi kullanımı, nötropenik ateş, pnömoni, idrar yolu enfeksiyonu, laktat, albümin, ferritin ve LDH’yi istatistiksel olarak anlamlı faktörler olarak ortaya koydu. CRP D2-D0, LDH D2-D0, NLR, PLR ve NPAR tek değişkenli analizde istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. SOFA skoru ve laktat seviyeleri sepsisin ciddiyetinin belirlenmesinde ve septik şok tanısında halihazırda kullanılan parametreler olduğundan, model-1 bunları ve mortalite ile ilişkili olduğu tespit edilen diğer hasta özelliklerini içerecek şekilde oluşturuldu. Çok değişkenli bir regresyon analizi gerçekleştirmek için mevcut modele ferritin, LDH ve albümin eklendi. Modelleme sonuçsuz kaldıktan sonra, ilgili parametreler üzerinde ROC eğrisi uygulandı (Şekil 1). ROC eğrisinden elde edilen kesme değerleri Tablo 2’de gösterilmiştir. ROC eğrisinden elde edilen kesme değerleri kullanılarak lojistik regresyon analizi tekrarlandı (Tablo 3). İlk olarak, tek değişkenli lojistik regresyon modeli şu faktörlerin 30 günlük mortalite üzerinde tek başına anlamlı bir etkiye sahip olduğunu ortaya koydu: SOFA skorunun 7’nin üzerinde olması, yatışta vazopressör ihtiyacı, immünosüpresif tedavi uygulanması, nötropenik ateş, hematolojik malignite, pnömoni, idrar yolu enfeksiyonu, albümin seviyesinin 2,9 g/dL’nin altında olması, LDH seviyesinin 324 U/L’nin üzerinde olması ve ferritin seviyesinin 1518 µg/L’yi aşması. Çok değişkenli lojistik regresyon analizi sonuçları incelendiğinde, SOFA skorunun 7’nin üzerinde olduğu görüldü [odds oranı (OR) %95 güven aralığı (GA): 9,66 (1,16-80,82) p=0,036], immünosüpresif tedavi öyküsünün [OR %95 GA: 12,41 (1,45-106,17) p=0,021] ve ferritin düzeyinin 1,518 µg/L’nin üzerinde olmasının [OR %95 GA: 9,46 (1,36-65,79) p=0,023] 30 günlük mortalite için bağımsız risk faktörleri olduğu görüldü (p=0,036, p=0,021 ve p=0,023).
TARTIŞMA
Sepsisli hastaların dahil edildiği bu çalışmada, 30 günlük mortalite %40,8 olarak bulundu. Yüksek SOFA skoru (>7), immünsüpresif tedavi öyküsü ve ferritin düzeylerinin >1,518 µg/L olması 30 günlük mortalite ile anlamlı şekilde ilişkiliydi.
Ferritin, demirin bağlanması ve depolanmasından sorumlu olan ağır ve hafif zincir yapılarından oluşan bir proteindir. Vücutta demirin serbest dolaşımını önler, böylece proteinleri, lipitleri ve DNA yapılarını potansiyel demir toksisitesinden korur. Serum ferritini, proenflamatuvar sitokinler tarafından düzenlenen bir akut faz reaktanı olarak da bilinir. Ferritin seviyelerinde artış genellikle hem oksijenaz-1’in uyarılmasını takiben enflamatuvar süreçlerde gözlenir. Ferritin seviyelerindeki bu artış, enflamatuvar süreçler sırasında ortaya çıkan oksidatif hasarı önlemeye yönelik koruyucu bir rol oynar13-15. Yetişkinlerde hiperferritinemi, hemofagositik lenfohistiositoz gibi durumlarda, hemodiyalize giren, hemokromatozu olan, sık transfüzyon alan, karaciğer yetmezliği olan ve antifosfolipid antikor sendromu, yetişkin başlangıçlı Still hastalığı ve sepsis hastalığı olanlarda görülebilir. Bu koşulların her biri, yüksek ferritin seviyeleri ile ilgili benzersiz mekanizmalara ve etkilere sahiptir ve ferritinin çeşitli klinik senaryolarda bir belirteç olarak önemini vurgulamaktadır16. Yüksek ferritin seviyeleri, kanser, bağ dokusu hastalıkları ve özellikle Koronavirüs hastalığı-2019 enfeksiyonu dahil olmak üzere çeşitli durumların prognozu için değerli biyobelirteçler olarak giderek daha fazla kabul görmektedir17, 18.
Sepsiste ferritin düzeyleri ile mortalite arasındaki ilişkiye dair çalışmalar özellikle pediatrik hasta grubunda yapılmıştır. Çocuk hastalarda yapılan bir çalışmada, ferritin düzeyinin 500 µg/L’den yüksek olmasının mortalite riskini anlamlı olarak 3,2 kat arttırdığı bulunmuştur6. Çocuk hastalarda yapılan bir başka çalışmada ise ferritin düzeyinin 3,000 µg/L’nin üzerinde olmasının mortalite riskinde 4,32 kat artış ile ilişkili olduğu bulunmuştur19. Ferritin düzeyleri 1,000 µg/L’nin üzerinde olan yaşlı yatan hastalar üzerinde yapılan çalışmalar, yüksek ferritin düzeylerinin sepsisteki prognostik önemini ve malignitelerin tanınmasındaki önemini ortaya koymuştur20. Sepsis hastalarında yapılan bir başka çalışmada, 4,420 µg/L g/mL’yi aşan ferritin düzeyleri makrofaj aktivasyonu benzeri sendrom tanısı ile ve 28 günlük mortalite ile ilişkili bulunmuştur. Ayrıca, başlangıç değerine kıyasla üç gün içinde ferritin seviyelerinde %15’ten daha az bir düşüşün 28 günlük mortalite ile ilişkili olduğu bulunmuştur21.Yetişkin septik hastalar arasında yakın zamanda yapılan bir çalışmada, yüksek ferritin seviyeleri mortalite ile ilişkili bulunmuştur. Bu çalışmada ferritin için kesme değeri 591 µg/L olarak belirlenmiştir22. Bizim çalışmamızda ise ferritin için sınır değer 1,518 µg/L olarak bulunmuştur. Bu çalışmalarda elde edilen farklı kesme değerleri, hastaların komorbid durumlarındaki farklılıklara bağlanabilir. Daha önce de belirtildiği gibi, maligniteleri olan, hemodiyalize giren ve sık transfüzyon alan hastalar diğer hastalara kıyasla daha yüksek ferritin seviyelerine sahip olma eğilimindedirler16.
Ferritine ek olarak, çalışmamızdaki tek değişkenli analizde düşük serum albümin düzeyleri ve yüksek LDH düzeylerinin de mortalite için prediktör olduğu bulunmuştur. Abdominal sepsisli hastalar üzerinde yapılan çalışmalarda, 2,9 g/dL’nin altındaki albümin düzeyleri yüksek SOFA ve APACHE skorları ile ilişkilendirilmiş, ancak mortalite ile doğrudan bir ilişki kurulamamıştır23. Düşük albümin düzeyleri ile 28 günlük mortalite arasındaki ilişkiyi araştıran prospektif bir çalışmada, 2,9 g/dL’nin altındaki albümin düzeyleri bağımsız bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır24. Bizim çalışmamızda da diğer çalışmalara benzer şekilde ROC eğrisinde albümin için kesim değeri 2,9 g/dL olarak belirlenmiş ancak çok değişkenli analizde bağımsız bir risk faktörü olarak tespit edilmemiştir. Önceki çalışmalarda, yerel laboratuvar standartlarının üst sınırını aşan LDH düzeylerinin mortalite ile ilişkili olduğu bildirilmiştir25. Çalışmamızda, ROC eğrisi LDH için 324 U/L’lik bir kesme değeri belirlemiştir. Ancak, çok değişkenli analizde LDH’nin bağımsız bir öngörücü faktör olduğu tespit edilmemiştir.
Çalışmanın Kısıtlılıkları
Bu çalışmanın bazı kısıtlamaları vardır. Birincisi, bu retrospektif ve gözlemsel bir çalışmadır. İkincisi, tek merkezli bir çalışmadır ve genellenebilirliği sınırlıdır. Biyobelirteçlerin seri olarak belirlenmesi, tek ölçümlerden daha faydalı olacaktır. Ancak bu çalışmada değişiklikler değerlendirilmemiştir.
SONUÇ
Sonuç olarak, sepsis prognozunda birçok biyobelirteç çalışılmıştır. Tedavinin nasıl yönlendirileceği klinisyenler için hala bir sorudur. Çalışmamızın bulguları, ferritinin klinik değerlendirme ile birlikte faydalı bir yatak başı prognostik biyobelirteç olabileceğini düşündürmektedir.