ÖZ

Amaç

Bu çalışmanın amacı foliküler lenfoma (FL) tanılı hastalarda serum albumin düzeyi ile tedavi ihtiyacı, tedaviye kadar geçen süre ve tedaviye yanıt arasındaki ilişkiyi belirlemektir.

Gereç ve Yöntem

Mart 2011 ile Mayıs 2017 tarihleri arasında Sağlık Bilimleri Üniversitesi İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hematoloji Bölümünde FL tanısıyla takip edilen 25 FL hastasının verileri retrospektif olarak değerlendirildi. Histopatolojik olarak doğrulanmış FL hastalarının verileri hematoloji bölümünün tıbbi kayıtlarından incelendi. Veriler cinsiyet, yaş, laktat dehidrogenaz (LDH) düzeyi, nodal bölge sayısı, ekstranodal tutulum varlığı, B semptomları ve büyük kitle, kemik iliği, karaciğer ve dalak tutulumu varlığı, Foliküler Lenfoma Uluslararası Prognostik İndeksi skoru, Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) performans skoru, tümör derecesi, albumin düzeyi, globulin düzeyi, lökosit sayısı, beyaz kan hücresi, trombosit sayısı ve tanı anındaki hemoglobin düzeyini; tedavi gereksinimini, tedaviye kadar geçen süreyi ve tedaviye yanıtı içeriyordu.

Bulgular

Hastaların ortanca yaşı 53 (aralık 33-76) idi. 10 (%40) hasta kadın, 15 (%60) hasta erkekti. Hastalar albumin düzeyine göre >4,4 gr/dL ve <4,4 gr/dL olmak üzere 2 gruba ayrıldı. 13 (%52) hastanın albumin düzeyi ≤4,4 gr/dL iken, 12 (%48) hastanın albumin düzeyi >4,4 gr/dL idi. Tedavi uygulanan hastalarda tedavi gereksinimi, tedaviye kadar geçen süre ve tedaviye yanıt açısından iki grup benzerdi (p>0,05). FL’li hastalarda serum albumin düzeyi ile tedavi gereksinimi arasında bir korelasyon bulunmadı.

Sonuç

Tüm hodgkin dışı lenfomaların yaklaşık %20’sini oluşturan FL, yetişkinlerde en sık görülen ikinci lenfomadır. Yaş, LDH ve hemoglobin düzeyleri, ECOG performans skoru, evre, ekstranodal tutulum, tutulan nodal alan sayısı, b2 mikroglobulin düzeyi, kemik iliği tutulumu, B semptomlarının varlığı ve büyük kitle FL’de prognozu belirlemek için kullanılan risk faktörleridir. Serum albumin düzeyleri düşük olan hastalarda tedavi gereksiniminin daha yüksek ve tedaviye kadar geçen sürenin daha kısa olduğunu saptamamıza rağmen, bulgular istatistiksel olarak anlamlı değildi.

GİRİŞ

Foliküler lenfoma (FL), germinal merkez B hücrelerinden gelişen yavaş ilerleyen bir lenfoma türüdür. Batı ülkelerinde yetişkinlerde en sık görülen ikinci lenfoma türü olan FL, tüm hodgkin dışı lenfomaların (NHL) yaklaşık %20’sini oluşturur^{1, 2}. Genellikle 60 yaş civarında görülen FL, baskın olarak kadınları etkiler. En yaygın ilk semptom, bir veya birden fazla bölgede periferik lenf düğümlerinin ağrısız büyümesidir. Ayrıca, kemik iliği ve dalak sıklıkla etkilenir². FL hastalarının yönetiminde, evreyi belirlemek ve riski değerlendirmek kritik faktörlerdir. FL için yaygın olarak kullanılan prognostik göstergeler arasında hastanın yaşı, laktat dehidrogenaz (LDH) ve hemoglobin seviyeleri, Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu, hastalık evresi, ekstranodal bölgelerin tutulumu, etkilenen nodal alanların sayısı, β2 mikroglobulin konsantrasyonu, kemik iliği infiltrasyonu, B semptomlarının varlığı ve büyük bir kitlenin varlığı yer alır^{1, 3}. Araştırmacılar, çeşitli solid tümör kanserlerinde inflamatuar yanıtlar sırasında azalan bir protein olan serum albüminin öngörücü değerini incelemiştir. Çalışmalar, bu malignitelerde, daha yüksek albümin düzeylerinin iyileştirilmiş sağkalım sonuçlarıyla ilişkili olduğunu tutarlı bir şekilde göstermiştir⁴. Hematolojik maligniteler alanında, serum albümin düzeyleri uzun zamandır multipl miyelomlu hastalarda prognozu değerlendirmek için Uluslararası Evreleme Sistemi’nin bir parçası olarak kullanılmaktadır⁵. Ayrıca, araştırmalar serum albümin düzeylerinin difüz büyük B hücreli lenfoma (DLBCL), lokalize agresif NHL ve düşük dereceli lenfomalar dahil olmak üzere çeşitli NHL prognostik bir gösterge olduğunu göstermiştir^{6, 7, 8}. Bu prognostik değer miyelodisplastik sendroma da uzanmaktadır⁹. Bu çalışmada, FL’li hastalarda, serum albümin düzeyi ile tedavi gereksinimi, tedaviye kadar geçen süre ve tedavi yanıtı arasındaki ilişkiyi belirlemeyi amaçladık.

GEREÇ VE YÖNTEM

Mart 2011 ile Mayıs 2017 tarihleri ​​arasında Sağlık Bilimleri Üniversitesi, İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Hematoloji Bölümü’nde FL tanısıyla takip edilen 25 FL hastasının verilerini retrospektif olarak değerlendirdik. Histopatolojik olarak doğrulanan FL hastalarının verileri hematoloji bölümünün tıbbi kayıtlarından incelendi. Veriler cinsiyet, yaş, tanı anındaki LDH düzeyi, nodal bölge sayısı, ekstranodal tutulum varlığı, B semptomları ve büyük kitle, kemik iliği, karaciğer ve dalak tutulumu varlığı, Foliküler Lenfoma Uluslararası Prognostik İndeksi (FLIPI) skoru, ECOG skoru, tümör derecesi, albümin düzeyi, globulin düzeyi, beyaz kan hücresi sayısı (WBC), trombosit sayısı ve hemoglobin düzeyini; tedavi gereksinimini, tedaviye kadar geçen süreyi ve tedaviye yanıtı içeriyordu. Hastalar Ann Arbor sınıflandırması’na¹⁰ göre evrelendirildi. Evreleme prosedürü fiziksel muayene, B semptomlarının araştırılması, bilgisayarlı tomografi (BT) taramaları veya pozitron emisyon tomografisi (PET)-BT taramalarını kapsadı. Sağlık Bilimleri Üniversitesi İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Etik Komitesi’nden onay alındı (karar no: 1085, tarih: 22.09.2017).

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel değerlendirme SPSS 24 programı ile yapıldı. Veriler uygun olduğunda sayı ve yüzde veya medyan ve aralık olarak tanımlandı. Kategorik değerleri değerlendirmek için x² Fisher’s exact testi ve hasta gruplarında sürekli değerler için Mann-Whitney U testi kullanıldı. Tüm  p-değerleri 2 taraflıydı ve istatistiksel anlamlılık 0,05 alfa seviyelerindeydi.

BULGULAR

Tablo 1’de 25 hastanın özellikleri özetlenmiştir. Hastaların medyan yaşı 53 yıl (aralığı 33-76) idi. On (%40) hasta kadın, 15 (%60) hasta erkekti. Tanı anında dört (%16) hastanın hemoglobin düzeyi <12 gr/dL ve 21 (%84) hastanın hemoglobin düzeyi >12 gr/dL idi. Tanı anında medyan WBC 8620/mm³ (3930-16000/mm³), trombosit sayısı 246000/mm³ (aralığı 32000-476000/mm³), LDH 198 IU/mL (aralığı 150-709), albumin 4,4 gr/dL (aralığı 3,41-4,8) idi. Tutulan lenf nodu sayısı medyan 5 (aralığı 1-9) idi. İki (%8) hastanın FLIPI skoru > 4 ve 23 (%92) hastanın FLIPI skoru ≤4 idi. Beş (%20) hasta evre I-II ve 19 (%76) hasta evre III-IV idi. Dört (%16) hastada B semptomları, 11 (%44) hastada kemik iliği tutulumu, 12 (%48) hastada splenomegali ve 5 (%20) hastada büyük kitle vardı. Çalışmaya dahil edilen tüm hastaların ECOG skoru 0 idi. On beş (%60) hastada histolojik evre 1 hastalık ve 10 (%40) hastada evre 2 hastalık vardı. Tedavi gereksinimi olan 17 (%68) hasta vardı ve bunların 13’ü (%76) yanıt verdi. Tedaviye ihtiyaç duyan hastalarda tanı ile tedavi arasındaki medyan süre 2 (aralığı 0-37) aydı.

Hastalar medyan albumin düzeyine göre >4,4 gr/dL ve <4,4 gr/dL olmak üzere 2 gruba ayrıldı. Onüç (%52) hastanın albumin düzeyi ≤4,4 gr/dL iken, 12 (%48) hastanın albumin düzeyi >4,4 gr/dL idi. İki grup cinsiyet, yaş, hemoglobin düzeyi, beyaz kan hücresi sayısı, trombosit sayısı, LDH düzeyi, FLIPI skor evresi, B semptomlarının varlığı, kemik iliği tutulumu, karaciğer tutulumu ve splenomegali, tanı anındaki tümör derecesi, tedavi gereksinimi, tedaviye kadar geçen süre ve tedavi uygulanan hastalarda tedaviye yanıt açısından benzerdi (p>0,05) (Tablo 2). Albümin düzeyi <4,4 gr/dL olan 5 (%42) hastada büyük kitle mevcuttu ve albumin >4,4 gr/dL olan hastaların hiçbirinde büyük kitle yoktu (p=0,029) (Tablo 2).

TARTIŞMA

Tanı anında, FL hastalarının çoğu hastalıkla ilgili belirgin semptomlar göstermezler. Erken evrelerde (I-II) teşhis edilen FL hastalarının yaklaşık %10-15’i için radyoterapi tedavisiyle iyileşme olasılığı vardır. Erken evre hastalığı olan bazı hastalar için, bekle ve gör stratejisini benimsemek uygun bir yönetim yaklaşımı olarak kabul edilir^{1, 2, 11, 12}. İleri (evre III-IV) FL’li hastalar için, semptomlarına ve tümör yüküne göre farklı yaklaşımlar önerilir. Asemptomatik hastaların bekle ve gör stratejisini izlemeleri önerilir. Hastaların hafif semptomlar yaşadığı durumlarda, rituximab monoterapisi tercih edilen tedavidir. Ancak, yüksek tümör yükü olanlar için rituximab içeren kombinasyon tedavisi önerilir^{1, 12, 13}. FL hastalarında tedavinin başlatılması tipik olarak Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires kriterlerine dayanır. Bu kılavuzlar, üçten fazla nodal bölgenin (her birinin çapı 3 cm’den büyük) varlığı, 7 cm veya daha büyük herhangi bir nodal veya ekstranodal tümör kitlesi, B semptomları, organ fonksiyonunu tehlikeye atabilecek lokal kompresyon semptomları potansiyeli, sitopeniler (lökositlerin 1,0 × 109/L’nin altında olması ve/veya trombositlerin 100 × 109/L’nin altında olması olarak tanımlanır), lösemi (5,0 × 109/L’nin üzerinde malign hücrelerle karakterize), genişlemiş dalak (BT taramasında 16 cm’yi aşan) ve plevral efüzyon veya peritoneal asit oluşumu dahil olmak üzere çeşitli faktörleri göz önünde bulundurur^{1, 13}.

Bu iyi tanımlanmış kriterlere rağmen, hastalığın heterojen klinik seyri bazen tedavinin başlatılması açısından belirsizliğe yol açmaktadır. Bu nedenle, tedavi gereksinimi hakkında herhangi bir belirteç değerlendirmesi karmaşık vakalarda faydalı olabilir. Bu durumda, kolayca bulunabilen bir biyokimyasal parametre olan albümin, FL hastalarının tedavi yaklaşımında faydalı olabilir. FL hastalarında serum albümin düzeylerinin tedavi gereksinimi, tedaviye kadar geçen süre ve tedaviye yanıtla ilişkisini değerlendirmeyi amaçladık. Düşük serum albümin düzeylerine sahip hastalarda tedavi gereksiniminin daha yüksek ve tedaviye kadar geçen sürenin daha kısa olduğunu bulmamıza rağmen, bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı değildi.

Önceki çalışmalarda çeşitli kan kanserlerinde serum albümin düzeylerinin önemi incelenmiştir^6-9. Bairey ve ark.⁶ tarafından yürütülen araştırma, tedaviden önce düşük albümin düzeylerine sahip olan DLBCL’li hastaların daha kötü genel sağkalım (GS) sonuçları yaşadığını ortaya koymuştur. Bizim araştırmamızın aksine, bahsedilen çalışmada albümin düzeyleri için 3,5 g/dL’lik bir eşik kullanılmıştır. İlgili bir bulguda, Alici ve ark.⁷, lokalize agresif NHL’li hastalarda sağkalımı özel olarak tahmin eden prognostik faktörleri belirlemek için araştırma yürütmüş ve düşük serum albümin düzeylerinin düşük sağkalım oranlarıyla ilişkili olduğunu göstermişlerdir. Yüksek dereceli lenfomaları incelemeye ek olarak, Bremnes ve ark.⁸, düşük dereceli NHL hastalarında tedavi sonuçlarını ve prognostik göstergeleri incelemişlerdir. Araştırmaları, diğer tiplerden farklı olarak, düşük tedavi öncesi albümin seviyelerine sahip FL hastalarının sağkalım oranlarının azaldığını ortaya koymustur. Serum albümin seviyelerinin öngörücü değeri üzerine yapılan araştırmalar, lenfoma hastalarının ötesine geçerek miyelodisplastik sendromu da kapsamaktadır. Sevindik ve ark.⁹ tarafından yapılan bir çalışma, serum albümin konsantrasyonunun hem lösemisiz sağkalım hem de GS için otonom bir gösterge görevi gördüğünü göstermişlerdir. Önceki araştırmaların aksine, FL’nin yavaş ilerleyen doğası ve kısa takip süresi, FL hastalarında serum albümin seviyeleri ile sağkalım oranları arasındaki bağlantıyı değerlendirmemizi engellemiştir. Bununla birlikte, bu araştırma FL vakalarında serum albümin düzeylerinin tedavi ihtiyaçları, tedavi başlangıcından önceki süre ve tedavi etkinliği ile nasıl ilişkili olduğunun araştırılmasında bir öncü niteliğindedir. Çalışmanın retrospektif tasarımı ve sınırlı hasta örneklem büyüklüğü, FL’de serum albümin düzeylerinin spesifik etkisinin doğru bir şekilde belirlenmesini engellemiş olabilir.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Bu çalışmanın sonuçları etkilemiş olabilecek bazı sınırlamaları vardı. İlk olarak çalışmamız, tek merkezli veriler ve düşük sayıda hasta içeriyordu. Ayrıca, veriler retrospektif olarak toplandığından, FL ile ilgili tüm veriler kaydedilmemiş olabilir.

SONUÇ

FL hastalarında serum albumin seviyesi ile tedavi gereksinimi arasında bir ilişki gösterilmedi. Ancak, rolünün tamamen reddedilmesinden önce, serum albumin seviyesinin tedavi kararına kesin katkısı, çok sayıda FL hastasıyla netleştirilmelidir.