ÖZ

Amaç

HALP skoru, albümin (ALB), platelet (PLT), lenfosit (LYM) ve hemoglobin (HGB) düzeylerini içeren kolay erişilebilir laboratuvar sonuçlarına dayanan ve çeşitli kanser türlerinde prognostik faktör olarak kullanılan yeni bir indekstir. Çalışmamız ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastalarında platin bazlı kemoterapi sonrası progrese olan ve sonrasında nivolumab tedavisi alan hastalarda HALP skorunun prognostik önemini araştırmayı amaçlamaktadır.

Gereç ve Yöntem

Ocak 2019’dan Aralık 2023’e kadar, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Anabilim Dalı ve Dr. İsmail Fehmi Cumalıoğlu Şehir Hastanesi’nde, ileri evre KHDAK tanısı konmuş 142 hastanın retrospektif bir değerlendirmesi yapıldı. Laboratuvar testleri, ilk nivolumab döngüsünden en fazla iki hafta önce yapıldı ve LYM sayısı, HGB seviyesi, PLT sayısı ve ALB seviyesini değerlendirdi. HALP skoru, H seviyesi (g/L) × ALB seviyesi (g/L) × LYM sayısı (/L) / PLT sayısı (/L) formülü ile hesaplandı. HALP skoru için optimal kesim noktası ROC eğrisi analizi ile belirlendi.

Bulgular

Kaplan-Meier analizi, yüksek-HALP skoru grubunun, düşük-HALP skoru grubuna göre anlamlı olarak daha iyi progresyonsuz sağkalım (PSK) gösterdiğini gösterdi [ortalama 5 ay %95 güven aralığı (GA): 4,1-5,9 karşısında 3,3 ay (%95 GA: 2,4-4,1, p=0,001]. Çok değişkenli analizde, HALP skoru (risk oranı: 0,539, %95 GA: 0,331-0,876, p=0,013) PSK ile ilişkilendirilen tek bağımsız risk faktörü olarak doğrulanmıştır.

Sonuç

İkinci basamakta nivolumab ile tedavi edilen ileri evre KHDAK hastalarında düşük HALP skoru ile daha kısa PSK arasında güçlü bir ilişki bulunmuştur. Bu nedenle, HALP skoru, tedaviden en fazla fayda görecek grubu belirlemede ek prognostik bilgi sağlayabilir.

Anahtar Kelimeler:

HALP skoru, küçük hücreli dışı akciğer kanseri, progresyonsuz sağkalım, nivolumab, ikinci basamak tedavi

GİRİŞ

Akciğer kanseri, dünyada en yaygın kanser türü olup kanser kaynaklı ölümlerde ilk sıradadır¹. GLOBOCAN kanser istatistikleri verilerine göre, 2020’de Türkiye’de 41,264 kişiye akciğer kanseri teşhisi konmuş ve 37,070 kişi bu hastalıktan yaşamını yitirmişti². Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK), tüm akciğer kanserlerinin %85’ini oluşturmakta olup hastaların %60’ı metastatik evrede tanı almaktadır³. Hedeflenebilir mutasyon taşımayan hastalarda birinci basamak tedavi platin bazlı kemoterapidir. Birinci basamak tedaviye direnç gelişen olgularda ise ikinci basamak tedavi seçenekleri sınırlı olup, genel sağkalım (GS) süresi 12 ayın altındadır⁴. Son yıllarda immünoterapi ajanlarının keşfi, akciğer kanseri ikinci basamak tedavi yaklaşımlarında önemli bir paradigma değişimine yol açmıştır. Tümör hücrelerindeki programlanmış hücre ölüm ligandı 1 (PD-L1) ile T-hücrelerindeki programlanmış hücre ölümü 1 (PD-1) etkileşimi, tümör hücrelerinin immün denetimden kaçışını sağlamaktadır⁵. İnsan immünoglobulin G4 PD-1 antikoru olan nivolumab, T-hücreleri ve tümör hücreleri arasındaki sinyalleşmeyi bozarak antitümör bağışıklığını güçlendirmektedir⁶. 2015 yılında yapılan iki büyük randomize faz 3 çalışmasında, KHDAK hastalarında ikinci basamak nivolumab tedavisinin, standart dosetaksel kemoterapisi ile karşılaştırıldığında GS, progresyonsuz sağkalım (PSK) ve genel yanıt oranı açısından üstünlük gösterdiği bulunmuştur^{7, 8}. Bununla birlikte, nivolumab, yüksek maliyeti ve hastaların %60-80’inde tedaviye karşı direnç gelişmesi nedeniyle sınırlı etkiye sahiptir⁹. Bu durum, tedaviye en çok yanıt verecek hasta gruplarının belirlenmesini, yaşam kalitesinin artırılmasını ve tedavi maliyetlerinin etkin yönetimini gerekli kılmaktadır¹⁰. PD-L1, test duyarlılığı düşüklüğü, doku yetersizliği, tümör heterojenliği ve ekspresyon değişkenliği gibi sınırlamalarına rağmen, ileri evre ve hedeflenebilir mutasyonu olmayan KHDAK hastalarında ikinci basamak tedavi seçiminde en önemli biyobelirteçtir. Ayrıca, tümör mutasyon yükü, tümör infiltrasyonu yapan lenfositler (L) ve DNA uyumsuzluk tamiri gibi diğer biyobelirteçler halen araştırılmaktadır^{11, 12}. Mevcut biyobelirteçlerin kısıtlılıkları, daha erişilebilir, düşük maliyetli ve pratik yeni prediktif araçlara olan ihtiyacı artırmaktadır.
Çalışmalar, albümin (ALB), hemoglobin (HGB) ve L gibi hematolojik göstergelerin, enflamasyon veya beslenme durumunu yansıtarak KHDAK prognozu ile ilişkili olduğunu ortaya koymuştu^{13, 14}. Ancak, bu tekil göstergeler, sadece belirli yönleri yansıttığından sınırlıdır. Önceki araştırmalar, bu göstergelerin kombinasyonlarının, tekil göstergelerden daha doğru prognoz tahmini sağladığını göstermiştir. Örneğin; platelet-lenfosit oranı ve nötrofil-lenfosit oranı gibi parametreler, çeşitli kanser türlerinde prognostik faktörler olarak ortaya konmuştur^15-17. Son yıllarda, HGB, ALB, L ve platelet (PLT) seviyelerini birleştiren HALP skoru, çeşitli kanserlerde prognoz ile güçlü bir ilişki göstermiştir. Ancak, HALP skorunun ileri evre KHDAK hastalarındaki prognostik rolü hakkında yeterli araştırma bulunmamaktadır¹⁸. Bu çalışma, ileri evre KHDAK hastalarında ikinci basamak tedavi olarak kullanılan nivolumabın etkinliğini ve HALP skorunun tedavi yanıtını öngörmedeki potansiyel prognostik önemini değerlendirerek, doğru hasta seçimi ve tedavi stratejilerinin belirlenmesinde bir biyomarker olarak klinik uygulamalardaki rolünü araştırmaktadır.

GEREÇ VE YÖNTEM

Bu retrospektif çalışma, Ocak 2019 ile Aralık 2023 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Anabilim Dalı ve Dr. İsmail Fehmi Cumalıoğlu Şehir Hastanesi’nde ileri evre KHDAK tanısı almış 142 hastayı kapsamaktadır. Dahil edilme kriterleri şunlardır: 1) Patolojik olarak doğrulanmış KHDAK, 2) En az bir ölçülebilir lezyona sahip evre IIIB-IIIC veya IV hastalık, 3) İkinci basamak olarak 14 günde bir 240 mg intravenöz nivolumab tedavisinin en az iki döngüsünü tamamlamış olmak. Dışlanma kriterleri ise şunlardır: 1) Eşzamanlı diğer maligniteler, 2) Aktif enfeksiyon varlığı, 3) Hedeflenebilir sürücü gen mutasyonu varlığı, 4) Yetersiz tedavi veya laboratuvar verileri. Toplamda 142 hasta çalışma kriterlerini sağlamıştır.

Çalışmada hastaların cinsiyet, yaş, Doğu İşbirliği Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu, sigara içme öyküsü, patolojik tanı tipi, tanı evresi ve metastaz bölgeleri gibi klinik özellikleri kayıt altına alınmıştır. Laboratuvar testleri, nivolumab tedavisinin ilk döngüsünden en fazla iki hafta önce yapılmış olup, L sayısı, HGB seviyesi, PLT sayısı ve ALB seviyesi değerlendirilmiştir. HALP skoru, HGB seviyesi (g/L) × ALB seviyesi (g/L) × L sayısı (/L) / PLT sayısı (/L) formülü ile hesaplanmıştır. Tedavi yanıtı, RECIST 1.1 kriterlerine göre progrese hastalık, stabil hastalık, kısmi yanıt veya tam yanıt olarak sınıflandırılmıştır. PSK süresi, nivolumab tedavisinin başlangıcından hastalık progresyonunun ilk belirtileri veya ölüm zamanına kadar olan süre olarak tanımlanmıştır. Bu araştırma, ulusal düzenlemeler, kurumsal politikalar ve Helsinki Bildirgesi ilkelerine uygun olarak gerçekleştirilmiş olup, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı Girişimsel Olmayan Bilimsel Araştırmalar Etik Kurulu'ndan onay alınmıştır (karar no: 2024/74, tarih: 04.03.2024).

İstatistiksel Analiz

Analizlerde, Windows için Sosyal Bilimler İstatistik Paketi (SPSS 20.0, SPSS Inc., Chicago, IL, ABD) kullanılmıştır. PSK, nivolumab tedavi başlangıç tarihinden hastalık progresyonu veya ölüm anına kadar geçen süreyi temsil etmektedir. Betimleyici istatistikler için frekans, yüzde, ortalama ve standart sapma değerleri hesaplanmıştır. Kategorik değişkenlerin karşılaştırılmasında Bağımsız örneklemler t-testi ve ki-kare (χ²) testi uygulanmıştır. HALP skorunun optimal kesim noktası, ROC eğrisi analizi ile belirlenmiş olup, bu noktada duyarlılık, özgüllük, pozitif ve negatif prediktif değerler hesaplanmıştır.
Prognostik faktörlerin ve klinik-patolojik özelliklerin PSK üzerindeki etkisi, Kaplan-Meier analizleri ve log-rank testi ile değerlendirilmiştir. Bağımsız prognostik değişkenlerin tanımlanması için Cox orantısal tehlike regresyon modeli kullanılmıştır. PSK üzerine anlamlı etkisi olan parametreler, çoklu doğrusal ilişki göstermeyen değişkenler arasından seçilmiştir. İstatistiksel anlamlılık kriteri p<0,05 olarak belirlenmiştir.

BULGULAR

Hasta Özellikleri

Araştırma kohortu, medyan yaşı 65,1 yıl (aralık: 40-83) olan 142 hastadan oluşmaktadır. Hastaların %52,8’i (n=75) 65 yaş ve üzerindedir. Kohortun %89,4’ü (n=127) erkek hastalardır. Hastaların %62’sinde (n=88) ECOG performans skoru 0,1 veya 2 idi. Kohortun %90,8’i (n=129) halen sigara içenler veya uzun süreli sigara içme öyküsüne sahiptir. PD-L1 test sonucu bulunan 96 hastanın (%67,6) %53,1’inde (n=51) PD-L1 ekspresyonu ≥1’dir. Araştırmaya alınan hiçbir hastada EGFR ve ALK mutasyonları tespit edilmemiştir. Ancak, Kirsten Rat Sarkoma Virüsü (KRAS) mutasyonları %20,4 oranında (n=29) saptanmıştır ve bu grubun %24,1’inde (n=7) KRAS G12C mutasyonu vardır. Beyin metastazı hastaların %13,4’ünde (n=19), visseral metastaz %35,9’unda (n=51) ve iki veya daha fazla bölgede metastaz %33,1’inde (n=47) görülmüştür. Klinik ve demografik veriler Tablo 1’de özetlenmiştir.

HALP Skorunun PSK İçin Prognostik Bir Faktör Olarak Değerlendirilmesi

HALP skorunun hastalık progresyonunu tahmin etmedeki optimal kesim noktasını belirlemek için ROC eğrisi analizi yapıldı. Analiz, HALP skoru için hastalık progresyonunu tahmin eden optimal kesim noktasının ≥27,24 olduğunu gösterdi [eğri altında kalan alan: 0,623; %95 güven aralığı (GA): 0,531-0,715; p=0,014] (Şekil 1). Cox analizi sonuçları, HALP skoru için ROC kesim değerinin, medyan kesim değeriyle karşılaştırıldığında daha iyi bir risk oranı (RO) gösterdiğini ortaya koydu (ROC kesim değeri: RO: 0,470; p=0,001, medyan kesim değeri: RO: 0,594; p=0,023). Bu analizde, ROC eğrisi kesim değeri kullanılarak hastalar iki gruba ayrıldı: düşük HALP skoru (<27,24, n=77) ve yüksek HALP skoru (≥27,24, n=69). Kaplan-Meier analizi, yüksek HALP skoru grubunun, Düşük HALP skoru grubuna göre anlamlı olarak daha uzun PSK gösterdiğini ortaya koydu (medyan: 5,0 ay; %95 GA: 4,1-5,9 vs. 3,3 ay; %95 GA: 2,4-4,1; p=0,001) (Şekil 2). Çalışmamızda tüm grup için medyan PSK 4,1 ay olarak bulunmuştur (GA: %95 3,6-4,6). HALP skoruna göre sınıflandırılmış hastaların klinik ve demografik verileri Tablo 1’de sunulmuştur. Prognoz üzerindeki etkileri değerlendirmek için PSK’yı etkileyebilecek faktörler tek değişkenli analiz ile incelendi. Bu analizde cinsiyet (p=0,031), sigara içme alışkanlığı (p=0,014), metastatik bölge sayısı (p=0,053) ve HALP skoru (p=0,001) ile ilişkili anlamlı farklılıklar tespit edildi. Çok değişkenli analizde, HALP skoru (p=0,013) PSK ile ilişkili tek bağımsız prognostik faktör olarak belirlendi. Kaplan-Meier tarafından belirlenen medyan PSK değerleri ve tek değişkenli ve çok değişkenli analiz sonuçları Tablo 2’de özetlenmiştir.

TARTIŞMA

Uluslararası çalışmalar, immünoterapinin ileri evre KHDAK hastalarında sağkalımı iyileştirdiğini göstermiştir¹⁹. Bu bulgular, gerçek dünya verileriyle de desteklenmektedir²⁰. Çalışmamızda, ikinci basamakta nivolumab tedavisi alan ileri evre KHDAK hastalarında yalnızca PSK değerlendirilmiş ve medyan süre 4,3 ay olarak tespit edilmiştir. Çalışmamızın istatistiksel analiz sürecinde verileri henüz olgunlaşmadığı için istatistiksel değerlendirmesi yapılamamıştır. Gerçek yaşam kohortumuzda elde edilen PSK süreleri, CheckMate 017 ve 057 çalışmalarındaki sürelerden daha uzun bulunmuştur^{7, 8}. Bu durum, gerçek dünya koşullarında tedavi etkinliğinin sürdüğünü işaret etmektedir. Diğer gerçek dünya çalışmalarında da kısa takip süreleri ve olgunlaşmamış veriler nedeniyle benzer sınırlılıklar gözlemlenmiştir^{19, 21, 22}. Nivolumab, ikinci basamak tedavide standart kemoterapiye üstünlük sağlamasına rağmen, tedavi gören hastaların yalnızca %20’sinden azı iki yıl sonunda PSK göstermektedir⁹. Bu durum, tedaviden en fazla fayda sağlayacak hasta grubunun doğru belirlenmesinin önemini ortaya koymaktadır. İleri evre KHDAK hastalarında prognoz tahmini ve tedavi yanıtını öngörebilecek basit ve etkili prediktif modellerin geliştirilmesi, tedavi etkinliğini artırmak için kritik öneme sahiptir. Böylece bireyselleştirilmiş tedavi stratejilerinin oluşturulması mümkün olabilecektir¹⁰. Beslenme durumu ve enflamatuvar yanıt, kanser hastalığının ilerlemesinde kritik bir rol oynar²³. Kanser hastalarının yaklaşık üçte birinde teşhis sırasında görülen kanserle ilişkili anemi, hastalığın ileri evreleriyle bağlantılıdır²⁴. Anemi tanısında HGB, beslenme durumunun değerlendirilmesinde ise ALB seviyesi temel parametrelerdir; ayrıca ALB, negatif akut faz reaktanı olarak ileri evre KHDAK prognozunda önemli bir belirteçtir²⁵. L sayısının düşük olması zayıf bağışıklık yanıtı ile ilişkili olup kötü prognozu işaret ederken²⁶, PLT sayısı VEGF aracılığıyla endotel geçirgenliğini artırarak tümör hücrelerinin metastazını destekler. Ayrıca, PLT’ler, doğal öldürücü NK hücre saldırılarını engelleyerek tümör hücreleri çevresinde koruyucu bir bariyer oluşturur ve metastazı tetikler. PLT seviyesindeki düşüş, granülosit seviyesindeki azalmaya kıyasla daha güçlü bir metastaz inhibisyonu sağlar²⁷. Son yıllarda, bu dört parametrenin kombinasyonuyla oluşturulan HALP skoru (HGB, ALB, L ve PLT), beslenme ve enflamatuvar durumu yansıtarak çeşitli kanser türlerinde yüksek klinik öngörü gücüne sahip bir parametre olarak tanımlanmıştır¹⁸. Chen ve ark.²⁸ ilk kez 2015 yılında mide kanseri hastalarında yaptıkları çalışmada, ameliyat öncesi hesaplanan HALP skorunun bağımsız bir prognostik faktör olduğunu ve hastalığın seyri ile klinikopatolojik özelliklerle yakından ilişkili olduğunu göstermiştir (p<0,001). Çalışma, ALB, L ve HGB düzeylerindeki artışın iyi prognozla, PLT düzeyindeki artışın ise kötü prognozla bağlantılı olduğunu ortaya koymuştur. Bu ilk bulguların ardından, Jiang ve ark.²⁹ HALP skorunu lokal ileri evre kolorektal kanser hastalarında da incelemiş ve düşük HALP skorunun yüksek ölüm riski ile ilişkili olduğunu saptamıştır (p<0,001). Daha sonraki araştırmalar, HALP skorunun pankreas, özofagus, mesane ve küçük hücreli akciğer kanseri gibi farklı kanser türlerinde de benzer olumlu ilişkiler gösterdiğini ve prognostik bir belirteç olarak klinik değere sahip olduğunu doğrulamıştır³⁰. HALP skoru, daha önce erken evre rezektabl KHDAK’de değerlendirilmiş ve HALP-Yüksek grupta GS HALP-Düşük gruba göre anlamlı şekilde daha uzun olduğu gösterilmiştir (p<0,001)³¹. Adjuvan kemoterapi alan 362 KHDAK hastası üzerinde yapılan bir çalışmada, düşük HALP skorunun daha kısa hastalıksız sağkalım (HSK) (p<0,01) ve GS (p=0,02) ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Ayrıca, alt grup analizleri, lokal ileri veya metastatik KHDAK hastalarında düşük HALP skorunun GS (p=0,01) ve HSK (p=0,04) süresinin güçlü bir öngördürücüsü olduğunu ortaya koymuştur³². Gao ve ark.³³ ileri evre KHDAK hastalarında birinci basamak tedavi öncesi HALP skorunu değerlendirdiği güncel çalışmasında, 203 hastada HALP-Yüksek grupta PSK (13 ay vs. 9 ay) ve sağkalım süreleri (36 ay vs. 16 ay) anlamlı olarak daha uzun bulunmuştur. Bu bulgular, HALP skorunun güçlü bir prognostik belirteç olduğunu desteklemektedir. Çalışmamızda, ROC analizi HALP skorunun hastalık progresyonunu tahmin etmek için optimal kesim noktasını ≥27,24 olarak belirlemiş, Kaplan-Meier analizinde ise yüksek HALP skoru grubunun düşük HALP skoru grubuna göre daha iyi HSK gösterdiği bulunmuştur (5 ay vs. 3,3 ay, p=0,001). Tek değişkenli analizde HALP skorunun yanı sıra cinsiyet, sigara içme alışkanlığı ve metastatik bölgelerin sayısı prognoz ile ilişkili bulunmuş; çok değişkenli analizde ise HALP skoru, PSK ile ilişkili tek bağımsız prognostik faktör olarak doğrulanmıştır (p=0,013). Bu bulgular, HALP skorunun yalnızca erken evre veya kemoterapi alan hastalar için değil, immünoterapi gören ileri evre hastalarda da önemli bir prognostik belirteç olduğunu ilk kez göstermektedir.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmamızın bazı kısıtlılıkları bulunmaktadır. Retrospektif tasarımı ve yalnızca iki merkezde gerçekleştirilmesi ile sınırlı hasta sayısı, elde edilen sonuçların genellenebilirliğini zorlaştırmakta ve bulguların daha geniş bir popülasyona uygulanabilirliğini sınırlandırmaktadır. Bir diğer nokta ise HALP skorunun rutin kullanımı engelleyen ideal bir cut-off değerine sahip olmamasıdır.

SONUÇ

Bu çalışma, ileri evre KHDAK hastalarında nivolumab tedavisinin etkinliğini ve HALP skorunun prognostik değerini göstermiştir. Yüksek HALP skoru, daha uzun PSK ile ilişkilendirilmiştir. HALP skoru, immünoterapi yanıtını öngörmede potansiyel bir biyomarker olarak kullanılabilir, ancak bulguların doğrulanması için daha geniş araştırmalara ihtiyaç vardır.

Etik

Etik Kurul Onayı: Bu araştırma, ilgili tüm ulusal düzenlemelere, kurumsal politikalara ve Helsinki Bildirgesi’nin ilkelerine uygun olarak yürütülmüş olup, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı Girişimsel Olmayan Bilimsel Araştırmalar Etik Kurulu’ndan onay alınmıştır (karar no: 2024/74, tarih: 04.03.2024).

Hasta Onayı: Retrospektif çalışma.

Dipnot

Konsept: İ.G., B.G., Dizayn: F.A., Veri Toplama veya İşleme: F.A., B.G., İ.B., A.F.A., T.İ.A., Analiz veya Yorumlama: B.H., B.E., S.T., Literatür Arama: F.A., B.G., D.D., G.B.K., Yazan: F.A., İ.B.

Çıkar Çatışması: Yazarların beyan edecek herhangi bir çıkar çatışması bulunmamaktadır.

Finansal Destek: Bu çalışma için herhangi bir finansal destek alınmamıştır.

Kaynaklar

Global Burden of Disease Cancer Collaboration; Fitzmaurice C, Abate D, Abbasi N, Abbastabar H, Abd-Allah F, et al. Global, regional, and national cancer ıncidence, mortality, years of life lost, years lived with disability, and disability-adjusted life-years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2017: a systematic analysis for the global burden of disease study. JAMA Oncol. 2019;5:1749-68.

Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of ıncidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71:209-49.

Rodak O, Peris-Díaz MD, Olbromski M, Podhorska-Okołów M, Dzięgiel P. Current landscape of non-small cell lung cancer: epidemiology, histological classification, targeted therapies, and ımmunotherapy. Cancers (Basel). 2021;13:4705.

Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, Mattson K, Gralla R, O’Rourke M, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol. 2000;18:2095-103.

Brody R, Zhang Y, Ballas M, Siddiqui MK, Gupta P, Barker C, et al. PD-L1 expression in advanced NSCLC: insights into risk stratification and treatment selection from a systematic literature review. Lung Cancer. 2017;112:200-15.

Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012;366:2443-54.

Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, Crinò L, Eberhardt WE, Poddubskaya E, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;373:123-35.

Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;373:1627-39.

Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, Kvistborg P, Makarov V, Havel JJ, et al. Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science. 2015;348:124-8.

Chaudhary MA, Lubinga SJ, Smare C, Hertel N, Penrod JR. Cost-effectiveness of nivolumab in patients with NSCLC in the United States. Am J Manag Care. 2021;27:e254-60.

Voong KR, Feliciano J, Becker D, Levy B. Beyond PD-L1 testing-emerging biomarkers for immunotherapy in non-small cell lung cancer. Ann Transl Med. 2017;5:376.

Bravaccini S, Bronte G, Ulivi P. TMB in NSCLC: a broken dream? Int J Mol Sci. 2021;22:6536.

Jin C, Lagoudas GK, Zhao C, Bullman S, Bhutkar A, Hu B, et al. Commensal microbiota promote lung cancer development via γδ T cells. Cell. 2019;176:998-1013.

Rajasegaran T, How CW, Saud A, Ali A, Lim JCW. Targeting inflammation in non-small cell lung cancer through drug repurposing. Pharmaceuticals (Basel). 2023;16:451.

Yılmaz U, Ozdemir O, Batum O, Ermin S. The prognostic role of neutrophil-lymphocyte ratio and platelet-lymphocyte ratio in patients with stage III non-small cell lung cancer treated with concurrent chemoradiotherapy. Indian J Cancer. 2018;55:276-81.

Templeton AJ, Ace O, McNamara MG, Al-Mubarak M, Vera-Badillo FE, Hermanns T, et al. Prognostic role of platelet to lymphocyte ratio in solid tumors: a systematic review and meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014;23:1204-12.

Xu W, Liu X, Yan C, Abdurahmane G, Lazibiek J, Zhang Y, et al. The prognostic value and model construction of inflammatory markers for patients with non-small cell lung cancer. Sci Rep. 2024;14:7568.

Farag CM, Antar R, Akosman S, Ng M, Whalen MJ. What is hemoglobin, albumin, lymphocyte, platelet (HALP) score? A comprehensive literature review of HALP’s prognostic ability in different cancer types. Oncotarget. 2023;14:153-72.

Areses Manrique MC, Mosquera Martínez J, García González J, Afonso Afonso FJ, Lázaro Quintela M, Fernández Núñez N, et al. Real world data of nivolumab for previously treated non-small cell lung cancer patients: a galician lung cancer group clinical experience. Transl Lung Cancer Res. 2018;7:404-15.

Passiglia F, Galvano A, Rizzo S, Incorvaia L, Listì A, Bazan V, Russo A. Looking for the best immune-checkpoint inhibitor in pre-treated NSCLC patients: an indirect comparison between nivolumab, pembrolizumab and atezolizumab. Int J Cancer. 2018;142:1277-84.

Figueiredo A, Almeida MA, Almodovar MT, Alves P, Araújo A, Araújo D, et al. Real-world data from the Portuguese Nivolumab Expanded Access Program (EAP) in previously treated Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Pulmonology. 2020;26:10-7.

Schouten RD, Egberink L, Muller M, De Gooijer CJ, van Werkhoven E, van den Heuvel MM, et al. Nivolumab in pre-treated advanced non-small cell lung cancer: long term follow up data from the Dutch expanded access program and routine clinical care. Transl Lung Cancer Res. 2020;9:1736-48.

Tan CS, Read JA, Phan VH, Beale PJ, Peat JK, Clarke SJ. The relationship between nutritional status, inflammatory markers and survival in patients with advanced cancer: a prospective cohort study. Support Care Cancer. 2015;23:385-91.

Birgegård G, Aapro MS, Bokemeyer C, Dicato M, Drings P, Hornedo J, et al. Cancer-related anemia: pathogenesis, prevalence and treatment. Oncology. 2005;68 Suppl 1:3-11.

Zhang CL, Gao MQ, Jiang XC, Pan X, Zhang XY, Li Y, et al. Research progress and value of albumin-related inflammatory markers in the prognosis of non-small cell lung cancer: a review of clinical evidence. Ann Med. 2023;55:1294-307.

Gay LJ, Felding-Habermann B. Contribution of platelets to tumour metastasis. Nat Rev Cancer. 2011;11:123-34.

Thomas MR, Storey RF. The role of platelets in inflammation. Thromb Haemost. 2015;114:449-58.

Chen XL, Xue L, Wang W, Chen HN, Zhang WH, Liu K, et al. Prognostic significance of the combination of preoperative hemoglobin, albumin, lymphocyte and platelet in patients with gastric carcinoma: a retrospective cohort study. Oncotarget. 2015;6:41370-82.

Jiang H, Li H, Li A, Tang E, Xu D, Chen Y, et al. Preoperative combined hemoglobin, albumin, lymphocyte and platelet levels predict survival in patients with locally advanced colorectal cancer. Oncotarget. 2016;7:72076-83.

Xu H, Zheng X, Ai J, Yang L. Hemoglobin, albumin, lymphocyte, and platelet (HALP) score and cancer prognosis: a systematic review and meta-analysis of 13,110 patients. Int Immunopharmacol. 2023;114:109496.

Zhao B, Guo H, Wu W, Duan G. Hemoglobin, albumin, lymphocyte and platelet (HALP) score can predict the prognosis of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). Asian J Surg. 2023;46:4891-2.

Wei S, Shao J, Wang J, Wang G. The preoperative hemoglobin, albumin, lymphocyte, and platelet score is a prognostic factor for non-small cell lung cancer patients undergoing adjuvant chemotherapy: a retrospective study. Ann Transl Med. 2022;10:457.

Gao S, Huang Q, Wei S, Lv Y, Xie Y, Hao Y. Prognostic nomogram based on pre-treatment HALP score for patients with advanced non-small cell lung cancer. Clinics (Sao Paulo). 2024;79:100371.

İleri Evre Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinin İkinci Basamak Nivolumab Tedavisinde HALP Skorunun Prognostik Önemi

ÖZ