Kronik Hepatit B’li Hastalarda Karaciğer Fibrozisi ve Golgi Protein 73 Arasındaki İlişki

Cemil İNCİ; Hatice TERZİ; Halef Okan DOĞAN; Şeyma Nur YILDIZ; Abdulkerim YILMAZ

doi:10.4274/nkmj.galenos.2025.92499

ÖZ

Amaç

Çalışmamızda kronik hepatit B (HBV) tanılı bireylerde karaciğer fibrozisi derecesiyle serum Golgi protein 73 (sGP73) seviyeleri arasındaki ilişkinin belirlenmesi amaçlandı.

Gereç ve Yöntem

Çalışmaya 124 (78 HBV pozitif, 40 sağlıklı) birey dahil edildi. Hastalar karaciğer biyopsisi varlığı ve biyopside fibrozis derecesine göre gruplara ayrıldı. Sağlıklı bireyler (Grup 1), HBV yüzey antijen pozitif, HBV-DNA <2000 ıu/mL, biyopsi yapılmayan kronik HBV enfeksiyonlu bireyler (Grup 2), HBV-DNA ≥2000 IU/mL olup biyopsi yapılan bireyler (Grup 3) olarak sınıflandırıldı. Grup 3 kendi içinde fibrozis evresi 2’nin altında olan bireyler (F1), fibrozis evresi 2 ve üzeri olan bireyler (F2) olarak ayrıldı. Bu gruplama hepatik aktivite indeksi (HAİ) skoruna göre tekrar yapıldığında Grup 1 ve 2 değişmezken Grup 3 HAİ derecesi 6’nın altında olan bireyler G1, HAİ derecesi 6 ve üzeri olan bireyler G2 olarak tanımlandı.

Bulgular

Grup 1 (11,40±7,05 ng/mL), Grup 2 (16,78±6,01 ng/mL), F1 (43,23±10,99 ng/mL) ve F2 (48,75±10,93 ng/mL) sGP73 düzeyleri açısından karşılaştırıldığında F2 ile F1 arasındaki fark istatistiksel açıdan anlamsız bulunurken (p>0,05) diğer gruplar arasındaki farklılık istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0,05). Grup 1, Grup 2, G1 (43,42±11,15 ng/mL) ve G2 (46,74±11,11 ng/mL)’nin ortalama sGP73 düzeyleri karşılaştırıldığında G2 ile G1 arasındaki fark istatistiksel açıdan anlamsız bulunurken (p>0,05) diğer gruplar arasındaki farklılık istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0,05).

Sonuç

sGP73 ile HBV pozitif hastaların karaciğer hasarı arasında ilişki vardır. Fibrozis varlığı ile sGP73 düzeyi ilişkili olmakla birlikte fibrozis derecesindeki artış ile sGP73 düzeyi arasındaki ilişki pozitif yönlü, zayıf ve istatistiksel açıdan anlamsız bir ilişkidir.

Anahtar Kelimeler:

GP73, hepatit B virüsü, fibrozis

GİRİŞ

Hepatit, karaciğerin iltihaplanması ve nekrozu ile karakterizedir. Hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonunun neden olduğu hepatit, küresel bir halk sağlığı sorunudur¹.Sirozun erken teşhisi ve nedeninin ortadan kaldırılmasının karaciğer hasarını durdurabileceği, başarılı nakil şansını artırabileceği ve mortaliteyi azaltabileceği genel olarak kabul edilmektedir. Karaciğer biyopsisi, siroz tanısında altın standarttır^2-4. Kladney ve ark.⁵ tarafından 2000 yılında keşfedilen Golgi proteini 73 (GP73), karaciğerin safra epitel hücreleri tarafından eksprese edilen ve normalde cis-Golgi kompleksinde bulunan bir transmembran glikoproteindir⁶. Önceki çalışmalar, hem viral hem de viral olmayan karaciğer hastalıklarında serum GP73 (sGP73) düzeylerinde önemli artışlar olduğunu göstermiştir⁷. Ayrıca, sGP73 düzeylerinin alkolik karaciğer hastalığı ve kronik hepatitte hastalık evresiyle ilişkili olduğunu gösteren çalışmalar da vardır⁸. Hepatit B yüzey antijeni (HBsAg) pozitif hastalarda fibrozis derecesi ile sGP73 düzeyleri arasındaki ilişkiyi belirlemek amacıyla bu çalışmayı gerçekleştirdik.

GEREÇ VE YÖNTEMLER

Çalışmamız Nisan-Ekim 2018 tarihleri arasında Sivas Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde Helsinki Deklarasyonu ilkelerine uygun olarak yürütüldü. Tüm katılımcılardan yazılı onam alındı. Etik onay Sivas Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu’ndan (karar no: 2018-01/04, tarih 09.01.2018) alındı. Yazarlar, bu çalışmanın Sivas Cumhuriyet Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Otomasyonu (CÜBAP) tarafından maddi destek aldığını beyan etmişlerdir.

Hasta Seçimi

Çalışmaya 18 yaş üstü ve herhangi bir antiviral tedavi almamış toplam 124 kişi (78 HBV pozitif, 46 HBV negatif) dahil edildi. HBV dışında herhangi bir viral enfeksiyonu [örneğin İnsan İmmün Yetmezlik virüsü, HBV veya (hepatitis D virüs)], otoimmün hepatiti, sirozu, malignitesi, immünosüpresyonu veya gebeliği olan denekler hariç tutuldu. Katılımcılar Ishak skorlama sistemine göre HBsAg negatif sağlıklı bireyler (Grup 1); HBsAg pozitif, HBV DNA<2000 IU/mL, biyopsi yapılmamış kronik HBV enfeksiyonlu bireyler (Grup 2); ve HBV DNA ≥2000 IU/mL, biyopsi yapılmış bireyler (Grup 3) olmak üzere gruplara ayrıldılar. Grup 3, evre 2’den düşük fibrozisli (F1) ve evre 2 veya üzeri (F2) olmak üzere alt gruplara ayrıldı. Sınıflandırma hepatik aktivite indeksi’ne (HAİ) göre yeniden değerlendirildiğinde, Grup 1 ve 2 aynı kalırken, Grup 3 hastaları HAİ’si 6’nın altında (A1) ve HAİ’si 6 veya üzeri (A2) olan hastalar olarak ayrıldı. Şekil 1A, Şekil 1B, çalışma deneklerinin sınıflandırılması için algoritmayı göstermektedir.

Değişkenler

Gruplar arasında yaş, cinsiyet, HAİ, fibrozis skoru, alanin transaminaz (ALT), aspartat transaminaz (AST), total bilirubin, direkt bilirubin, albümin, platelet (PLT) sayısı, uluslararası normaleştirilmiş oran, serum HBV DNA düzeyleri, AST/PLT oranı indeksi (APRI), 4 faktöre dayalı fibrozis indeksi (FIB-4) ve sGP73 konsantrasyonları karşılaştırıldı.

APRI = [AST × (üst normal limit) / PLT (10⁹/L)] × 100

FIB-4 = [Age (years) × AST (IU/L)] / [PLT (10⁹/L) × √ALT (IU/L)]

sGP73 Ölçümü

Rutin biyokimyasal testler, HBV DNA ve sGP73, tüm denekler için en az 12 saatlik açlıktan sonra ve HBV’li hastalarda tıbbi tedaviye başlamadan önce alınan venöz kan örneklerinden analiz edildi. sGP73, üreticinin talimatlarına göre bir SunRed ELISA kiti kullanılarak ölçüldü. Kısaca, standart bir çözelti serisi (48, 24, 12, 6 ve 3 ng/mL konsantrasyonları) hazırlandı ve her standarttan 50 µL ve her çalışma örneğinden 40 µL ELISA plakalarının kuyularına yerleştirildi. Her kuyuya 10 µL anti-GP73 antikoru, ardından 50 µL streptavidin-horseradish peroksidaz eklendi. Plaka 37 °C’de 60 dakika inkübe edildi, ardından 5 kez yıkama solüsyonuyla yıkandı. Sonra, 50 µL kromojen solüsyonu A ve 50 µL kromojen solüsyonu B eklendi ve plakalar 37 °C’de 10 dakika inkübe edildi. 50 µL durdurma solüsyonu eklendikten sonra, absorbans değerleri 450 nm’de okundu.

İstatistiksel Analiz

Verilerin analizi IBM SPSS Statistics versiyon 22.0 (IBM Corp.) programı kullanılarak yapıldı. Verilerin normal dağılıma uygunluğu Kolmogorov-Smirnov testi ile değerlendirildi. İkiden fazla bağımsız grubun karşılaştırmaları normal dağılım gösteren değişkenler için Tukey post-hoc testi ile ANOVA kullanılarak, normal dağılım göstermeyen değişkenler için ise Kruskal-Wallis testi post-hoc Mann-Whitney U testi kullanılarak yapıldı. sGP73’ün ayırt edici gücünü belirlemek için ROC eğrisi analizi yapıldı. Nitel veriler ki-kare testleri kullanılarak test edildi. P<0,05 olan farklar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

BULGULAR

Gruplar arasında demografik özellikler açısından anlamlı bir fark görülmedi (Tablo 1). ALT değerleri F2’de diğer tüm gruplardan ve F1’de Grup 1’den anlamlı olarak yüksekti (p<0,05). F2 alt grubunda ayrıca AST ve APRI değerleri anlamlı olarak daha yüksek ve PLT sayısı diğer gruplardan anlamlı olarak daha düşüktü (p<0,05). FIB-4 karşılaştırmasında da anlamlı bir fark vardı, F2’de diğer tüm gruplardan daha yüksek değerler vardı (p<0,05). Gruplar arasında başka anlamlı bir fark saptanmadı (Tablo 2).

Grup 1’de ortalama sGP73 değerleri 11,40±7,05 ng/mL, Grup 2’de 16,92±5,93 ng/mL ve Grup 3’te 46,08±9,66 ng/mL olarak bulundu (p<0,05). sGP73 konsantrasyonu Grup 1 ile Grup 2 ve Grup 2 ile Grup 3 arasında anlamlı şekilde arttı (Tablo 3).

Alt gruplara göre daha detaylı incelendiğinde, F1’de ortalama sGP73 değerleri 43,23±10,99 ng/mL ve F2’de 48,75±10,93 ng/mL olarak bulundu. F1 ve F2 arasında istatistiksel olarak fark bulunmamasına rağmen (p>0,05), diğer tüm ikili karşılaştırmalar F1 ve F2’de diğer gruplara göre anlamlı olarak daha yüksek değerler gösterdi (p<0,05). Grup 1, Grup 2, F1 ve F2 için medyan sGP73 değerleri sırasıyla 8,59 ng/mL, 16,76 ng/mL, 42,40 ng/mL ve 49,38 ng/mL olarak bulundu. F1 ve F2 yine kendi aralarında istatistiksel olarak fark göstermedi ancak diğer gruplardan daha yüksek değerlere sahipti (Tablo 3 ve Şekil 2A).

Hepatik aktiviteye göre analiz edildiğinde, A1 alt grubundaki hastaların ortalama sGP73 değerleri 43,42±11,15 ng/mL, A2 alt grubundaki hastaların ise 46,74±11,11 ng/mL olarak bulundu. Ortalama sGP73 değerleri A1 ve A2 arasında farklılık göstermedi (p>0,05) ancak A1 ve A2’de diğer gruplara kıyasla anlamlı derecede yüksekti (p<0,05). Grup 1, Grup 2, A1 ve A2 için medyan sGP73 değerleri sırasıyla 8,59 ng/mL, 16,76 ng/mL, 43,32 ng/mL ve 45,12 ng/mL olarak bulundu. A2 ve A1 arasında anlamlı fark bulunmamakla birlikte, medyanları arasında A2 lehine fark vardı (Tablo 3 ve Şekil 2B). sGP73 konsantrasyonunun fibrozis için ayırt edici gücünü değerlendirmek üzere yapılan ROC analizi, F1 (fibrozis evresi <2) için eğri altında kalan alan (AUC) olarak 0,906 [%95 güven aralığı (GA): 0,851-0,961; p=0,001] verdi. 27,21 ng/mL kesme değeri, bu hastaları sağlıklı bireylerden ayırt etmede %93,1 duyarlılığa ve %88,4 özgüllüğe sahipti (Şekil 3A). F2 (fibrozis evresi ≥ 2) için AUC 0,916 (%95 GA: 0,858-0,97; p=0,001) ve 37,90 ng/mL kesme değeri, sağlıklı bireylerden ayırt etmede %90,9 duyarlılığa ve %80,5 özgüllüğe sahipti (Şekil 3B).

TARTIŞMA

Karaciğer fibrozu genellikle sinsi bir başlangıç gösterir ve çoğu ilişkili komorbidite ve mortalite siroz belirginleştikten sonra ortaya çıkar. Sirozun nedenlerinin erken teşhisi ve ortadan kaldırılması karaciğer hasarını durdurmaya, başarılı nakil oranlarını artırmaya ve mortaliteyi azaltmaya yardımcı olabilir^{2, 3}. Önceki çalışmalar sGP73 konsantrasyonları ile karaciğer hastalığı arasında bir ilişki olduğunu ileri sürmüştür^{7, 8}. Bu çalışmada HBsAg pozitif hastalarda sGP73 ile fibroz derecesi arasındaki ilişkiyi karakterize etmeyi amaçladık.

Qiao ve ark.⁹, HBV DNA pozitif gruplarında sGP73 konsantrasyonu ile HBV DNA kopya sayısı arasında pozitif bir korelasyon olduğunu bildirdi (r=0,25, p<0,01). Ek olarak, HBV DNA pozitif hastaların sGP73 konsantrasyonları HBV DNA negatif hastalardan anlamlı derecede daha yüksekti (p<0,0001). Wei ve ark.¹⁰ kronik HBV hastalarında sağlıklı popülasyona kıyasla anlamlı derecede daha yüksek sGP73 seviyeleri bildirdi (p<0,0001). Bizim sonuçlarımız bu bulgularla tutarlıdır.

Liu ve ark.¹¹ kantitatif HBV DNA ve sGP73 konsantrasyonları arasında anlamlı ancak çok zayıf bir korelasyon olduğunu bildirmiştir. Çalışmalarında sGP73 konsantrasyonları karaciğer fibrozlu hastalarda sağlıklı bireylere, hepatit B e antijeni (HBeAg) pozitif kronik HBV hastalarına ve HBeAg negatif kronik HBV hastalarına kıyasla anlamlı derecede daha yüksekti (hepsi için p<0,001)¹¹. Bulgularıyla tutarlı olarak, gruplar HBV DNA seviyelerine göre değerlendirildiğinde sGP73 konsantrasyonlarında anlamlı bir fark gözlemledik (p<0,001) ve fibrozlu hastalarda sGP73 konsantrasyonları Grup 1 ve 2 ile karşılaştırıldığında anlamlı derecede daha yüksekti (p=0,001).

Yao ve ark.¹² kronik HBV hastalarının sağlıklı kontrol grubuna kıyasla daha yüksek ortalama sGP73 konsantrasyonları gösterdiğini bildirdi. Benzer şekilde, HBV pozitif grupların kontrollere kıyasla önemli ölçüde daha yüksek sGP73 konsantrasyonlarına sahip olduğunu bulduk. Bu sonuç, sGP73’ün HBV’ye yakalanan ve taşıyıcı olan bireylerde karaciğer hasarının bir biyobelirteci olarak kullanılabileceği görüşünü desteklemektedir. SGP73, fibrozu tahmin etmede prognostik bir faktör olarak da önerilmiş olsa da Yao ve ark.¹²çalışmasının aksine, fibroz derecesiyle ilişkili olarak sGP73’te bir artış gözlemlemedik.

Xu ve ark.¹³ kronik HBV hastalarında sGP73 konsantrasyonu ile karaciğer hastalığının şiddeti arasında pozitif bir korelasyon olduğunu bildirdiler. sGP73’ün daha yüksek hepatik nekroenflamatuvar derece ve fibrozis derecesi ile anlamlı şekilde arttığını belirlediler. sGP73 konsantrasyonları ayrıca kronik HBV hastalarında ALT (r=0,48, p=0,001) ve AST (r=0,51, p<0,001) ile pozitif olarak ilişkiliydi¹³. Çalışmamız, karaciğer biyopsisi yapılan F1 ve F2 alt gruplarındaki hastaların, Grup 1 ve 2 ile karşılaştırıldığında anlamlı şekilde daha yüksek sGP73 konsantrasyonlarına sahip olduğunu gösterdi (p=0,001). Bu, Xu ve ark.¹³kronik HBV hastaları ve HBV taşıyıcıları ile ilgili bulgularıyla uyumludur. Ancak, sonuçlarımız sGP73 ile daha şiddetli fibroz arasındaki ilişkiyi desteklememiştir, çünkü F1 ve F2 arasında anlamlı bir fark tespit edilmemiştir. Benzer şekilde, Xu ve ark.¹³ çalışmalarında derece 3 ve 4 fibroz grupları arasında anlamlı bir fark bildirmemiştir. Ortanca sGP73’ün F2 alt grubuna doğru artan eğilimi, daha büyük bir seri ile bu farkın istatistiksel olarak anlamlı hale gelebileceğine inanmamızı sağlamaktadır.

Wei ve ark¹⁴, belirgin fibrozisi olan ve olmayan hastalar arasında sGP73, AST ve PLT değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar olduğunu bildirmiştir¹⁴. Buna karşılık, A1 (açık enflamasyonlu) ve A2 (açık enflamasyonsuz) alt grupları arasında sGP73 düzeylerinde anlamlı bir fark gözlemlemedik. Bunun serimizdeki hasta sayısının daha az olmasından ve ayrıca bazı hastalardan karaciğer biyopsisi sonrası takip sırasında serum örneklerinin alınmış olmasından kaynaklandığını düşünüyoruz. Çalışmamızda, sGP73 konsantrasyonları fibrozis varlığına göre anlamlı olarak farklılık gösterirken, fibrozis derecesine göre farklılık göstermedi (p>0,05). Bu durum Wei ve ark.¹⁴ ile çelişmesine rağmen, medyan değerlerinin karşılaştırılması sGP73’ün F2’de artma eğiliminde olduğunu gösterdi ve bu da onların bulgularıyla örtüşmektedir. Dahası, F2’nin AST ve ALT değerleri diğer gruplara kıyasla anlamlı derecede yüksekti, ancak başka bir fark yoktu. Bu farklılığın nedeninin, Wei ve ark.¹⁴çalışmalarına ALT değeri normalin üst sınırının ≥2 katı olan hastaları dahil etmemiş olması olduğunu düşünüyoruz. Çalışmamızda, ortalama ALT ve AST düzeyleri Grup 1’den F2’ye doğru arttı ve ortalama PLT sayısının F2 için normalin altında, diğer gruplarda ise normal olduğu bulundu (p=0,003). AST ve PLT sayısı için sonuçlarımız Wei ve ark.¹⁴ tarafından bildirilen bulgulara benzerdir.

Cao ve ark.¹⁵ sGP73 konsantrasyonunun belirgin fibrozis (AUC: 0,75, %95 GA: 0,70-0,79), şiddetli fibrozis (AUC: 0,76, %95 GA: 0,71-0,81) ve HBV ile ilişkili siroz (AUC: 0,75, %95 GA: 0,65-0,78) için öngörücü performansının yüksek olduğunu bildirdiler. Ayrıca, belirgin fibrozis tanısında sGP73 için AUC’nin elastografiye benzer ve APRI ve FIB-4’ten önemli ölçüde yüksek olduğunu bildirdiler, ancak bu üstünlük şiddetli fibrozis için daha düşüktü ve siroz için yoktu. sGP73 seviyesindeki her 1 ng/mL artış, tüm hastalarda anlamlı fibrozun %1,2 daha yüksek olasılığıyla (%95 GA: 1,005-1,019) veya kronik HBV enfeksiyonu olan hastalarda %2,5 daha yüksek olasılıkla (%95 GA: 1,014-1,036) ilişkilendirilmiştir¹⁵. Çalışmamız, sGP73’ün belirgin fibrozla bağımsız olarak ilişkili olduğunu göstermiştir. Cao ve ark.¹⁶ başka bir çalışmada da sGP73’ün fibrozisin bağımsız bir öngörücüsü olduğu (olasılık oranı: 1,02, %95 GA: 1,01-1,03, 1 ng/mL artış başına; p<0,001) ve HBV DNA yükünden etkilenmediği bildirilmiştir. Çalışmamızda, sGP73 kesme değeri 37,9 ng/mL olarak ayarlandığında, F2 alt grubu için AUC: 0,916 idi (%95 GA: 0,858-0,97; p=0,001). Bu kesme değeri, evre ≥2 fibrozisli hastaları sağlıklı kontrollerden ayırmada %90,9 duyarlılık ve %80,5 özgüllüğe sahipti. Konsantrasyonları fibrozis varlığını belirlemede istatistiksel olarak anlamlı olsa da, F1 ve F2 alt grupları arasında istatistiksel bir fark olmaması nedeniyle fibrozis derecesiyle ilişkileri kesin değildi. Biyopsi yönteminin doğası gereği, tüm karaciğerin durumuna ilişkin içgörümüz indüktiftir. Bu nedenle, gruplarda elastografi yapmak, Cao ve ark.¹⁶ tarafından yapılan çalışmada olduğu gibi, fibrozis derecesi ve sGP73 konsantrasyonu arasındaki ilişkiyi açıklığa kavuşturmaya yardımcı olabilir. Elastografiyi içeren yeni bir çalışma tasarımı, karaciğer biyopsisine kıyasla daha az invaziv bir şekilde daha kesin sonuçlar verebilir.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmamızın en önemli kısıtlılıkları hasta sayısının nispeten az olması ve bazı hastalarda serum örneklerinin karaciğer biyopsisi ile eş zamanlı olarak alınmak yerine takip sırasında alınmış olmasıdır.

SONUÇ

Çalışmamız sGP73 konsantrasyonunun kronik HBV hastalarında enflamasyon ve fibrozis varlığını belirlemek için geçerli bir gösterge olduğunu göstermiştir. Bu sonuçlar sGP73’ün HBV’ye maruz kalan hastalarda karaciğer hasarını tahmin etmek için değerli bir biyobelirteç olarak kullanılabileceği hipotezini desteklemektedir. Ancak artan sGP73 ile fibrozis derecesi arasındaki ilişkiyi doğrulayamadık.

Etik

Etik Kurul Onayı: Etik onay, Sivas Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu’ndan alınmıştır (karar no: 2018-01/04, tarih: 09.01.2018).

Hasta Onayı: Tüm katılımcılardan yazılı onam alındı.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: C.İ., Konsept: C.İ., A.Y., Dizayn: C.İ., H.T., Veri Toplama veya İşleme: C.İ., H.O.D., Ş.N.Y., Analiz veya Yorumlama: C.İ., Literatür Arama: C.İ., Yazan: C.İ.

Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar, bu çalışmanın Sivas Cumhuriyet Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Otomasyonu (CÜBAP) tarafından maddi destek aldığını beyan etmişlerdir.

Kaynaklar

Kıyan M. Hepatit B virüsü. Viral Hepatit. Viral Hepatitle Savaşım Derneği Yayını. 2001;1:85-120.

Pournik O, Dorri S, Zabolinezhad H, Alavian SM, Eslami S. A diagnostic model for cirrhosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease: an artificial neural network approach. Med J Islam Repub Iran. 2014;28:1-6.

Alépée N, Bataber R, Brenner DA, Blachier M, Leleu H, Peck-Radosavljevic M, et al. Reconfigurable microfluidic hanging drop network for multi-tissue interaction and analysis supplement. Hepatology. 2012;1:167-75.

Sebastiani G, Alberti A. Significance of proximal esophageal biopsy in pediatric patients with respiratory symptoms. Gastroenterology. 1995;108:251.

Kladney RD, Bulla GA, Guo L, Mason AL, Tollefson AE, Simon DJ, et al. GP73, a novel Golgi- localized protein upregulated by viral infection. Gene. 2000;249:53-65.

Zhang X, Wang T, Dai X, Zhang Y, Jiang H, Zhang Q et al. Golgi protein 73 facilitates the interaction of hepatitis C virus NS5A with apolipoprotein E to promote viral particle secretion. Biochem Biophys Res Commun. 2016;479:683-9.

Ba MC, Long H, Tang YQ, Cui SZ. GP73 expression and its significance in the diagnosis of hepatocellular carcinoma: A review. Int J Clin Exp Pathol. 2012;5:874-81.

Iftikhar R, Kladney RD, Havlioglu N, Schmitt-Gräff A, Gusmirovic I, Solomon H, et al. Disease- and cell-specific expression of GP73 in human liver disease. Am J Gastroenterol. 2004;99:1087-95.

Qiao Y, Chen J, Li X, Wei H, Xiao F, Chang L, et al. Serum gp73 is also a biomarker for diagnosing cirrhosis in population with chronic HBV infection. Clin Biochem. 2014;47:216-22.

Wei H, Zhang J, Li H, Ren H, Hao X, Huang Y. GP73 a new marker for diagnosing HBV-ACLF in population with chronic HBV infections. Diagn Microbiol Infect Dis. 2014;79:19-24.

Liu X, Wan X, Li Z, Lin C, Zhan Y, Lu X. Golgi protein 73 (GP73), a useful serum marker in liver diseases. Clin Chem Lab Med. 2011;49:1311-16.

Yao M, Wang L, You H, Wang J, Liao H, Yang D, et al. Serum GP73 combined AST and GGT reflects moderate to severe liver inflammation in chronic hepatitis B. Clin Chim Acta. 2019;493:92-7.

Xu Z, Liu L, Pan X, Wei K, Wei M, Liu L, et al. Serum golgi protein 73 (GP73) is a diagnostic and prognostic marker of chronic HBV liver disease. Med (United States). 2015;94:659.

Wei M, Xu Z, Pan X, Zhang X, Liu LG, Yang B et al. Serum GP73 - an additional biochemical marker for liver inflammation in chronic hbv infected patients with normal or slightly raised ALT. Sci Rep. 2019;9:1170.

Cao Z, Li Z, Wang Y, Liu Y, Mo R, Ren P, et al. Assessment of serum golgi protein 73 as a biomarker for the diagnosis of significant fibrosis in patients with chronic HBV infection. J Viral Hepat. 2017;24:57-65.

Cao Z, Li Z, Wang H, Liu Y, Xu Y, Mo R, et al. Algorithm of golgi protein 73 and liver stiffness accurately diagnoses significant fibrosis in chronic HBV infection. Liver Int. 2017;37:1612-21.