ÖZ

İmmün kontrol noktası inhibitörlerinin kullanımı gün geçtikçe artmaktadır. Bu sık kullanım göz önüne alındığında bu tedavilere bağlı yan etkiler ve yönetimi zorlaşmaktadır. Nadir görülen bir tanesi otoimmün diyabettir. Bu derlemede kliniğimizde tedavi edilen pembrolizumab ilişkili iki diyabet olgusundan ve literatürde bildirilen olgulardan bahsedeceğiz. Bildirilen olguların çoğu diyabetik ketoasidoz ile başvurmuştur ve insülin tedavisine ihtiyaç göstermektedir. Diyabet ile immün kontrol noktası inhibitörleri arasındaki ilişkinin açıklığa kavuşturulmasına ihtiyaç vardır.

GİRİŞ

Pembrolizumab ve diğer kontrol noktası inhibitörleri çeşitli kanserleri tedavi etmek için giderek daha fazla kullanılmaktadır. Bir programlanmış hücre ölümü (PD-1) inhibitörü olan pembrolizumab, bağışıklık sistemini ve ligandını ifade eden çok sayıda hematopoetik hücre, makrofaj, dendritik hücre ve pankreas hücresini aşırı uyarma yeteneğine sahiptir^{1, 2}. Bu nedenle, tedavi sırasında kanser olmayan diğer dokulardaki hücre işlevine müdahale edebilir. Bu durum, en yaygın olanı hipofiz, tiroid ve adrenal bezlerin hipofonksiyonu olan bir dizi bağışıklık ile ilişkili advers olayla (irAE) sonuçlanır.

Tip 1 diyabet (T1DM), adacık β hücre ölümüne bağlı mutlak insülin eksikliğinden kaynaklanan otoimmün bir hastalıktır^3-5. PD-1 inhibitörleri, otoimmün sistemin aşırı aktivasyonu yoluyla adacık β hücrelerine dolaylı olarak zarar verebilir ve T1DM gelişimine yol açabilir.

Pnömoni, kolit, hepatit, hipofizit, hipertiroidizm, hipotiroidizm ve nefrit gibi pembrolizumab ile ilişkili nispeten yaygın otoimmün advers olaylar arasında diyabet, klinik çalışmalarda hastaların yalnızca %0,1-1,4’ünde nadiren gözlenmiştir. Kontrol noktası inhibitörü ile ilişkili T1DM’nin birkaç olgu raporunda, uygulanan döngü sayısı ile diyabet gelişimi arasında herhangi bir korelasyon belirtilmemiştir.

Bu olgu sunumunda, (neo) adjuvan pembrolizumab tedavisi aldıktan sonra kontrol noktası inhibitörü ile ilişkili otoimmün diyabet gelişen üçlü negatif meme kanserli iki hasta sunulmaktadır. Olguların sunumu için hastalardan yazılı onam alınmıştır.

OLGU SUNUMU

Hasta, talasemi minör öyküsü olan 25 yaşında premenopozal bir kadındı ve meme MRG’sinde sağ memede 4 cm boyutunda kitle ile başvurdu. Sağ üst kadrandaki kitleden tru-cut biyopsi yapıldı ve metaplastik meme karsinomu ve duktal karsinoma in situ saptandı.

Ki-67 %50 idi; immünohistokimya boyamasında östrojen reseptörü, progesteron ve Cerbb2 negatifti. Evreleme pozitron emisyon tomografisi/bilgisayarlı tomografi (PET/BT) taramasında uzak metastaz bulgusuna rastlanmadı. Aksiller lenf nodu tutulumuna dair bir bulgu kaydedilmedi. Hastaya 4 kür adriamisin artı siklofosfamid (AC) ve ardından haftalık karboplatin artı paklitakselden oluşan toplam 12 haftalık neoadjuvan kemoterapi ile eş zamanlı olarak 21 günde bir uygulanan pembrolizumab tedavisi başlandı.

Neoadjuvan kemoterapiyi takiben hastaya bilateral subkutan mastektomi, sağ sentinel lenf nodu örneklemesi ve hemen meme rekonstrüksiyonu uygulandı. Ameliyat sonrası patoloji tam patolojik yanıt gösterdi. Çıkarılan 2 sentinel lenf nodu da benigndi. Pembrolizumab ile adjuvan tedaviye toplam 17 kür devam edildi. Ameliyattan 11 ay sonra yorgunluk şikayetinin kötüleşmesi nedeniyle, adrenal yetmezlik ile uyumlu olan bir Adrenokortikotropik hormon stres testi yapıldı. Hidrokortizon ile tedaviye başlandı ve semptomlar neredeyse düzeldi. Üç ay boyunca hidrokortizon azaltıldı ve sonunda kesildi.

Hidrokortizon tedavisinin kesilmesinden yaklaşık 3 ay sonra ve adjuvan pembrolizumab tedavisinin bitiminden 8 ay sonra hasta bulantı şikayetiyle başvurdu. Rastgele plazma glukozu 500 mg/dL olarak bulundu (tanı sırasında bazal açlık plazma glukozu 84 mg/dL idi); idrarda keton ve arteriyel kan gazında asidoz yoktu. Diyabet etiyolojisini belirlemek için istenen anti-GAD ve anti-insülin antikorları negatifti. C-peptid düzeyi düşük bulundu (HbA1c değeri %11,8 ve C-peptid değeri 0,2 ng/mL). T1DM ile yakından ilişkili olduğu gösterilen HLA haplotipleri doku tipi laboratuvarından istenmiş ve negatif çıkmıştır. Endokrinoloji kliniği ile yapılan konsültasyon sonrasında, hastanın diyabet başlangıç yaşının ileri olması, otoantikorlarının negatif olması, HLA haplotiplerinin olmaması ve literatürde immünoterapilerin bitiminden sonra otoimmün diyabet geliştiğinin bildirilmesi nedeniyle klasik T1DM tanısı dışlandı. Kontrol noktası inhibitörüne bağlı otoimmün T1DM tanısı kondu ve yoğun insülin tedavisine başlandı. Diyabet, diyabetik beslenme ve yaşam tarzı hakkında eğitim verildi ve kan şekeri seviyeleri yakından takip edildi. Hasta 2 yıllık takibin ardından halen insülin tedavisine devam etmektedir.

İkinci hasta 56 yaşında postmenopozal bir kadındı ve sağ memesinde 2,8 cm’lik bir kitle tespit edildikten sonra ileri değerlendirme ve testlere tabi tutuldu. Tru-cut biyopsi üçlü negatif invaziv duktal karsinom ile uyumlu bulundu. PET/BT’de uzak organlara metastaz saptanmadı. Tanı sırasında yapılan aksiller görüntüleme negatifti. Hasta Keynote 522 çalışması uyarınca neoadjuvan dört kür AC ve ardından 12 hafta boyunca haftalık karboplatin artı paklitaksel ile birlikte 21 günde bir pembrolizumab ile tedavi edidi. Neoadjuvan tedaviden sonra hastaya sentinel aksiller lenf nodu biyopsisi ve parsiyel mastektomi uygulandı. Patolojide 2 mm in situ duktal karsinom saptandı, ancak canlı invaziv tümör bulunmadı. Sentinel lenf nodu örneklerinde metastaz kanıtı yoktu.

Ameliyat sonrası 3. ayda, pembrolizumab tedavisi devam ederken, açlık kan şekeri 330 mg/dL (tedavi öncesi açlık plazma glukozu 97 mg/dL) ve HbA1c %7,7 olarak tespit edildi. Endokrinoloji kliniğine sevk edildikten sonra yapılan otoantikor testlerinde anti-GAD antikorları 0,70 IU/mL (10 IU/mL’den az) ve anti-insülin antikorları 2,30 U/ml (10 IU/mL’den az) bulundu. C-peptid 0,31 ng/mL (normal 0,9-1,8 ng/mL) idi. Hastaya kontrol noktası inhibitörüne bağlı T1DM tanısı konulduktan sonra yoğun insülin tedavisine başlandı ve diyabetik diyet uygulandı. Aralıklı insülin tedavisi ile kan şekeri regülasyonu sağlanamadığından, kan şekeri yönetimini iyileştiren bir insülin pompası takıldı. Hasta 1 yıllık pembrolizumab kürünü tamamlamıştır ve insülin tedavisine devam etmektedir. Dört yıldır hastalıksızdır.

TARTIŞMA

PD-1 inhibitörlerinin neden olduğu T1DM oldukça nadirdir. Diyabetik ketoasidoz (DKA), literatürde bildirilen çoğu olguda en sık görülen prezentasyon şeklidir^{6, 7}. Genel olarak T1DM AE’ler arasında yaygın olmasa da, PD-1 inhibitörüyle ilişkili T1DM, zamanında tespit edilip tedavi edilmezse hastaların hayatta kalamayacağı noktaya kadar hızla kötüleşebilir⁸. Hekimler, kontrol noktası inhibitörleri alan hastaları tedaviye bağlı diyabet olasılığı hakkında bilgilendirmeli ve ilgili klinik semptomlar konusunda eğitmelidir. Bir başka immün kontrol noktası inhibitörü olan Nivolumab, çalışmalarda daha yüksek T1DM riski ile ilişkilendirilmiştir⁹. Önerilen patogenezle ilgili birincil süreçler şunlardır: T hücresi aktivasyonu ve pankreatik beta adacık hücrelerinde proliferasyona bağlı hasar; insüline karşı artan otoantikorlar; HLA genotipine bağlı yatkınlık; ve proenflamatuvar sitokinlerde artış.

Çalışmalar, kombinasyon immünoterapisi (anti-PD-1, anti-CTLA-4) ile otoimmün diyabet insidansının arttığını göstermektedir¹⁰. Özellikle kombinasyon tedavisi ortamlarında fulminan seyirli ve DKA tablolu diabetes mellitus (DM) olguları bildirilmiştir¹¹. Önceki olgu raporları^{12, 13}gözden geçirilerek, PD-1 inhibitörleriyle ilişkili diyabetin özellikleri şu şekilde özetlenebilir: geç başlangıçlı diyabet (İncelenen literatüre göre, immünonkoloji (IO) uygulamasından hiperglisemiye kadar geçen süre 5 gün ile 23 ay arasında değişmektedir), hızlı adacık hücresi yıkımı ve başlangıçta düşük C-peptid seviyeleri. Literatürde bildirilen olgularda sık görülen şikayetler arasında polidipsi, poliüri, bulantı, kusma, baş dönmesi, yorgunluk, mide rahatsızlığı, ishal, komaya ilerleme ve endokrin bezlerin diğer hastalıkları yer almaktadır. Tablo 1, IO ile ilişkili DM hastaları ile geleneksel T1DM hastaları arasındaki önemli klinik farklılıkları özetlemektedir.

Sonuçlarımız, hastaların %50’sinin IO tedavisine başladıktan sonraki 12 hafta içinde ortaya çıkacağını ve IO ile ilişkili DM’nin neredeyse yalnızca anti-PD1 ve anti-PD-L1 ilaçlarıyla bağlantılı olduğunu gösteren olgu serilerindeki önceki korelasyonları doğrulamaktadır. Her iki hastamızda da ailede DM öyküsü yoktu ve DM yatkınlık yaratabilecek ek risk faktörleri bulunmamaktaydı. Literatürde eşlik eden yüksek amilaz lipaz düzeyleri bildirilmiş olsa da, hastalarımızın amilaz lipaz düzeyleri normal aralıkta bulunmuştur. Yüksek DKA insidansı ve endojen insülin sentezinde hızlı bir azalma ile hastalık sadece daha hızlı değil, aynı zamanda daha fulminan bir şekilde kendini gösterir. Bunun aksine, klasik T1DM’de genel olarak herhangi bir tetikleyici faktör tanımlanmaz ve hastalık tipik olarak çok daha yavaş başlar, DKA prevalansı daha düşüktür ve otoantikorlar klinik semptomların başlamasından yıllar önce ortaya çıkar^{14, 15}. Pembrolizumab kullanıcılarını otoimmün diyabet riski altına sokan kesin kriterler günümüz koşullarında bilinmemektedir.

SONUÇ

IO ile ilişkili T1DM nadir görülse de ölümcül sonuçlar doğurabilir. Bu nedenle, hastaları ve ailelerini DKA ve hipergliseminin bulguları ve semptomları konusunda eğitmek önemlidir. Pankreatik β-hücre fonksiyonunun hızlı kaybı ve önemli DKA riski nedeniyle, klinik onkologlar ve endokrinologlar bu durumun farkında olmalı ve uygun tedaviyi sunmalıdır. Ayrıca, IO ile ilişkili T1DM’nin altında yatan kesin mekanizmayı belirlemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Diyabet tedavisi için yeni stratejilerin veya adacık hücresi ve insülin nanoformülasyonlarının araştırılması da faydalı olacaktır. Bu nadir advers olayı en iyi şekilde izlemek ve yönetmek için, olası predispozan değişkenlerin belirlenmesi ve mevcut kılavuzların güncellenmesi gerekmektedir.