ÖZ

Amaç

Renal hücreli karsinom (RCC) hastalarında prognostik faktörleri, sağkalımı etkileyen faktörleri ve Memorial Sloan-Kettering Kanser Merkezi (MSKCC) risk skorunun prognostik değerini araştırmayı amaçladık. Ayrıca, tirozin kinaz inhibitörleri olarak sunitinib ve pazopanibin sağkalım sonuçlarını ve yan etkilerini değerlendirdik.

Gereç ve Yöntem

Çalışmaya 2006-2020 yılları arasında kliniğimizde takip edilen ≥18 yaş RCC tanılı hastalar dahil edilmiş olup, klinikopatolojik özellikler hastanenin elektronik veri sistemine kaydedilmiştir. Tüm hasta popülasyonunda sağkalım ve prognostik faktörler araştırılmış, ayrıca ileri evre hastalar için tedavi (pazopanib vs. sunitinib) açısından prognostik faktörler de değerlendirilmiştir.

Bulgular

Bu çalışmaya 202 hasta dahil edildi. Hastaların 55’i kadın 147’si erkekti. En sık görülen histolojik tip berrak hücreli karsinomdu (%59). Başvuru sırasında hastaların %57’si erken evredeydi (evre 1,2,3). Dördüncü evre hastalarda ortanca genel sağkalım (mOS) 16,8 ay iken, erken evre hastalarda mOS 82,5 aydı. mOS, MSKCC iyi risk grubunda 69,1 ay iken, kötü risk grubunda 6,8 aydı. Sunitinib kolunda medyan progresyonsuz sağkalım (mPFS) 11,1 ay ve mOS 18,1 ay, pazopanib kolunda ise mPFS 12,2 ay ve mOS 17,4 aydı. İki ilaç arasında yanıt oranı, mPFS ve mOS açısından anlamlı bir fark bulunamadı.

Sonuç

Bu çalışmada, halen ucuz ve kolay erişilebilir olan bazı laboratuvar ile klinik değerlendirmelerle birlikte yapılan risk ve performans skorlamalarının RCC hastalarında prognozu göstermede değerli ve kullanılabilir olduğunu gösterdik. Hastalık evresi, MSKCC risk skoru, Eastern Cooperative Oncology Group ve Karnofsky performans skorları RCC’de prognostik özellik gösterdi. Berrak hücreli ve diğer histolojik alt tipleri arasında sağkalım farkı bulunmadı. Metastatik hastalıkta birinci basamak tedavide sunitinib ve pazopanib tiroin kinaz inhibitörlerinin etkinliği benzer bulundu, ancak pazopanib yan etki açısından daha üstündü.

GİRİŞ

Renal hücreli karsinom (RCC), yetişkinlerde en sık görülen böbrek kanseridir ve adenokarsinom hücre tipinde renal parankim kanseridir. Erişkin malignitelerin yaklaşık %4’ünü, böbreklerden kaynaklanan neoplazmların ise %90’dan fazlasını oluşturur¹. GLOBOCAN 2022 verilerine göre dünya çapında her yıl yaklaşık 435.000 yeni olgu ve 156.000 ölüm rapor edilmektedir¹. Görülme sıklığı artsa da mortalite yeni tedaviler sayesinde azalmaktadır².

RCC, farklı genetik ve moleküler profillere sahip çeşitli alt tiplerle karakterizedir. Berrak hücreli (~%70), papiller (~%15), kromofob (~%5), onkositik (~%5) ve toplayıcı kanal (Bellini) kökenli (<%1) alt tipleri mevcuttur³. Sarkomatoid diferansiasyon ayrı bir histolojik alt tip olmayıp diğer RCC alt tipleri ile birlikte görülebilmektedir⁴. Bu tümörler daha agresif prognoza sahiptir ve hastaların yaklaşık %75’i tanı anında metastatiktir⁵. Birçok RCC tanısı, lokal invazyon veya metastaz meydana geldiğinde konmaktadır. Ayrıca başlangıçta rezeke edilebilen ve cerrahi uygulanan hastalarda nüks gelişebilir ve sistemik tedavi (hedefe yönelik ajanlar, immünoterapi, radyoterapi) gerekebilir. Metastatik veya lokal ileri hastalıkta sistemik tedaviye hemen başlanır. Lokalize hastalıkta cerrahi rezeksiyon en etkili ve küratif tedavi yöntemidir. RCC, proksimal tübülden köken alan çoklu ilaç direnci proteini P-glikoproteinin ekspresyonu nedeniyle kemoterapötik ajanların çoğuna dirençlidir. Son yıllarda RCC’de moleküler mekanizmaların daha iyi anlaşılmasıyla hedefe yönelik tedaviler ön plana çıkmıştır⁶.

Genel olarak, RCC’nin yönetimi, hedefe yönelik tedavilerin ve immünoterapilerin kullanıma sunulmasıyla önemli ölçüde gelişmiştir. Devam eden araştırmalarla, kişiselleştirilmiş ve kombinasyon tedavileri yoluyla hasta sonuçlarını iyileştirmeyi hedefleyerek RCC’nin karmaşık biyolojisini çözmeye devam edilmektedir^7-9.

Bu çalışmada RCC hastalarında nüksü ve sağkalımı öngören faktörleri araştırmayı ve tirozin kinaz ajanlarının etkinliğini ve yan etkilerini değerlendirmeyi amaçladık.

GEREÇ VE YÖNTEM

Çalışmamız için Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan

05.03.2020 tarih 25 karar numarası ile izin alındı. Çalışmaya 2006-2020 yılları arasında Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Kliniği’nde böbrek hücreli karsinom tanısı konularak takip edilen 18 yaş üstü 202 hasta dahil edildi. Ürotelyal epitelyal kökenli tümörler çalışmaya dahil edilmedi. Hastaların dosyaları, demografik ve klinik özellikleri incelendi. Olgu ve tedaviye ilişkin prognostik faktörler araştırıldı ve sağkalım analizleri yapıldı. Tümörün histopatolojik tipi ve evresi, uygulanan cerrahi tipi, nüks ve metastaz zamanı ve yerleri incelendi. Hastalar Memorial Sloan-Kettering Kanser Merkezi (MSKCC) risk skorlarına göre gruplandırıldı. Hastaların performans durumlarını değerlendirmek için Karnofsky performans durumu (KPS) ve Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Scale (ECOG PS) kullanıldı. Ayrıca iki tirozin kinaz inhibitörü (TKİ) olan sunitinib ve pazopanib alan hastalarda tedavi etkileri, yan etkiler ve sağkalım analizleri değerlendirildi.

Genel sağkalım (OS), hastalık tanısı tarihinden ölüme veya son takip tarihine kadar geçen süre ve hastalıksız sağkalım (DFS) ise erken evrede tedaviden itibaren nükse kadar geçen süre (evre 1, 2, 3) olarak tanımlandı. Progresyonsuz sağkalım (PFS), tedavinin başlangıcından hastalığın progresyonuna kadar geçen süre veya tedaviyle alınan yanıtın yetersiz olduğuna ve tedavi yaklaşımının değiştirilmesi gerektiğine karar verildiği tarih olarak tanımlandı. Tedavi yanıtı, solid tümörlerde yeni yanıt değerlendirme kriterlerine (RECIST 1.1) göre tam yanıt (CR), kısmi yanıt (PR), progresif hastalık ve stabil hastalık (SD) olarak değerlendirildi.

İstatistiksel Analiz

Araştırmada elde edilen sonuçların istatistiksel analizleri IBM SPSS İstatistik versiyon 27 istatistik yazılım paketi kullanılarak yapıldı. Sürekli değişkenlere ilişkin tanımlayıcı istatistikler medyan değer, minimum ve maksimum değer, %95 güven aralığı, ortalama ± standart sapma şeklinde, kategorik değişkenler ise sayı ve yüzde olarak ifade edildi. Kategorik değişkenlerin analizinde ki-kare testi kullanıldı. OS, grup içi sağkalım, DFS ve PFS Kaplan-Meier testi ile analiz edildi. Bu testlerde 0,05’in altındaki p değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

BULGULAR

Çalışmamızda 55’i kadın (%27,2) ve 147’si erkek (%72,8) olmak üzere RCC tanısı alan toplam 202 hastanın verilerini analiz ettik. Hastaların ortanca yaşı 57 idi. En sık görülen histolojik alt tip 119 hastayla (%59) berrak hücreli karsinomdu. Kırk sekiz hasta (%23,8) evre 1, 33 hasta (%16,3) evre 2, 34 hasta (%16,8) evre 3 ve 86 hasta (%43) evre 4 idi. Yetmiş dokuz hasta (%39) metastatikti ve en sık metastaz bölgeleri lenf nodları (%62,2) ve akciğerlerdi (%58,7). Karnofsky skoruna göre 157 hastanın (%78,1) skoru %80’in üzerindeydi. ECOG 0 olan 80 (%39,6) hasta vardı. MSKCC kriterlerine göre 66 hasta (%32,8) iyi risk grubunda, 93 hasta (%46,3) orta risk grubunda, 42 hasta (%20,9) zayıf risk grubundaydı. Hastaların 155’ine (%77,1) nefrektomi uygulandı. Hastaların klinikopatolojik özellikleri Tablo 1’de sunulmaktadır.

Hastaların sağkalım analizinde değerlendirme için erken evre hastaları ve evre 4 hastalarını iki ayrı gruba ayırdık.

Erken Evre Hastaların Bulguları

Yüz on beş hastadan oluşan bu grubun 37’si kadın, 78’i erkekti. Sağkalım 114 hasta için analiz edildi. Hastaların 47’si (%41,2) evre 1, 32’si (%28,1) evre 2, 35’i (%30,7) evre 3 idi. Nüks/metastaz gelişen hasta sayısı ise 56 (%49,1) idi. Nüks oranında cinsiyet farkı yoktu. DFS ve OS analizleri yapıldı. Nüks ve/veya metastaza kadar geçen süreye göre medyan DFS (mDFS) 47,5 ay ve medyan OS (mOS) 82,5 aydı. DFS ve OS açısından cinsiyetler arasında anlamlı fark yoktu. Evre 1 hastalarda mDFS 79,2 ay, mOS 131,3 ay, evre 3 hastalarda mDFS 29,6 ay, mOS 50,3 ay olarak belirlendi. Evre ilerledikçe mDFS ve mOS sürelerinin anlamlı olarak kısaldığı görüldü (mDFS p=0,001, mOS p=0,002). ECOG 0 olan hastalarda mDFS 72,8 ay, mOS 105 ay, ECOG 2 olan hastalarda mDFS 13,3 ay, mOS 78,7 ay olarak belirlendi. ECOG performans puanı arttıkça mDFS ve mOS anlamlı derecede kısalıyordu (mDFS p=0,001, mOS p=0,020). Berrak hücre alt tipinde mDFS 47,5 ay, mOS ise 68,3 aydı. Berrak hücre dışı alt tipe sahip hastalarda mDFS 59,1 ay ve mOS 135,7 aydı. Berrak hücreli hastalarda mDFS ve mOS daha kısaydı ve bu istatistiksel olarak anlamlı değildi (mDFS p=0,327, mOS p=0,147). Erken evre hastaların sağkalım analizleri Tablo 2’de gösterilmektedir.

Evre 4 Hastaların Bulguları

On yedisi kadın, 69’u erkek olmak üzere evre 4 RCC’li 86 hastanın verileri analiz edildi. Evre 4 hastalarda mOS 16,8 aydı. Bu süre erkeklerde 17,7 ay, kadınlarda 9,9 ay olup kadınlarda daha kısaydı ve istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0,049). MOS süresi berrak hücreli alt tipte 17,4 ay, berrak hücre dışı alt tipte ise 16,8 ay olup istatistiksel fark yoktu (p=0,564) (Şekil 1).

MSKCC risk değerlendirme skoruna göre sağkalım incelendiğinde mOS iyi risk grubunda 69,1 ay, orta risk grubunda 11,1 ay ve kötü risk grubunda 6,8 ay olarak belirlendi. MSKCC risk skoruna göre risk durumu kötüleştikçe hayatta kalma süresi daha kısa ve istatistiksel olarak anlamlıydı (p<0,001) (Şekil 2).

Karnofsky skoru >%80 olan hastalarda mOS 32,9 ay, Karnofsky skoru <%80 olan hastalarda 6,8 ay idi. Şekil 3’te görüldüğü gibi anlamlı olarak daha kısaydı (p<0,001). ECOG 0 olan hastalarda mOS 50 ay iken, ECOG 3 olan hastalarda 1,2 aya düştü.
Şekil 4’te görüldüğü gibi, ECOG performans skoru kötüleştikçe sağkalım anlamlı olarak kısaldı (p<0,001).

İleri evre hastaların sağkalım analizleri Tablo 3’te verilmektedir.

Sunitinib ve Pazopanib ile Tedavi Edilen Hastaların Sonuçları

TKİ (sunitinib, pazopanib) alan 114 hastanın genel özellikleri, medyan PFS (mPFS) ve mOS süreleri analiz edildi. Seksen hastaya sunitinib, 34 hastaya ise pazopanib verildi. İki hastada (%2,8) CR, 24 hastada (%33,8) PR, 15 hastada (%21,1) SD, 30 hastada (%42,3) ilerleyici hastalık gözlendi. Pazopanib alan hastaların 8’inde (%27,6) PR, 8’inde (%27,6) SD, 10’unda (%44,8) ilerleyici hastalık gözlendi. Sunitinib alan 23 (%30,3) hastada, pazopanib alan 3 hastada (%8,8) yan etki ve ilacı tolere edememe nedeniyle doz değişikliği yapıldı.
Sunitinib kolunda herhangi bir derecede advers olay yaşayan hastaların sayısı anlamlı derecede yüksekti. Sunitinib kolunda en sık görülen advers olaylar yorgunluk, el-ayak deri reaksiyonu ve gastrointestinal yan etkilerdir. Pazopanib alan grupta en sık görülen yan etkiler gastrointestinal yan etkiler, hematolojik yan etkiler ve yüksek arteriyel kan basıncıydı. Sunitinib alan 26 (%32,5) hastada, pazopanib alan 5 (%14,7) hastada hipotiroidizm gelişti. TKİ hastalarının özellikleri, tedavi yanıtı ve advers olay durumu Tablo 4’te gösterilmektedir. Sunitinib alan hastalarda mPFS 11,1 ay, mOS ise 18,1 aydı. Pazopanib verilen hastalarda mPFS 12,2 ay, mOS ise 17,4 aydı. Sunitinib ve pazopanib alan hastaların mPFS ve mOS süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (mPFS p=0,278, mOS p=0,403).

TARTIŞMA

Çalışmamızda RCC tanısı alan 202 hastanın DFS, OS ve prognostik faktörleri retrospektif olarak incelendi. Ek olarak, metastaz için birinci basamak tedavide sunitinib ve pazopanib ile tedavi edilen hastalarda her iki ilacın etkinliği ve yan etkileri analiz edildi. Çalışmaya hem erken evre (evre 1,2,3) hem de evre 4 hastalar dahil edildi ve analizler her iki grup için ayrı ayrı yapıldı. Yüz on beş erken evre hastadan 56’sında (%49) takip sırasında nüks/metastaz gelişti; mDFS 47,5 ay ve mOS 82,5 ay idi. Evre ilerledikçe ve ECOG performans puanı kötüleştikçe mDFS ve mOS önemli ölçüde azaldı. Cinsiyet ve histolojik alt tipler erken evre hastalarda sağkalımla ilişkili değildi. Evre 4 olan 86 hastada mOS 16,8 ay olup bu grupta mOS süresi kadınlarda, Karnofsky ve ECOG performans skorları kötü olanlarda, MSKCC risk skoru yüksek olanlarda ve nefrektomi ameliyatı olamayan hastalarda anlamlı olarak daha kısaydı.

Çalışmamızda sunitinib ve pazopanib alan hastalarda objektif yanıt oranları benzerdi. Sunitinib alan hastalarda mPFS 11,1 ay, mOS 18,1 ay, pazopanib alan hastalarda mPFS 12,2 ay ve mOS 17,4 ay olarak belirlendi. Sağkalım açısından iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmedi. Pazopanib ve sunitinib tedavilerinin etkinliğini araştıran birçok çalışma, her iki ilacın da metastatik RCC hastalarında PFS ve OS süreleri açısından benzer etkinliğe sahip olduğunu bulmuştur. Pazopanib, sunitinib ile karşılaştırıldığında eşit etkinlik göstermiştir^10-13. Etkinliği benzer olsa da, büyük ölçekli çalışmalar pazopanibin sunitinibe göre daha az yorgunluk ve daha iyi yaşam kalitesi ile ilişkili olduğunu bildirmiştir^{14, 15}. Motzer ve ark.¹³pazopanib tedavisinin sunitinib ile karşılaştırıldığında yorgunluk ve el-ayak deri reaksiyonu gibi bazı yan etkilerin görülme sıklığının daha düşük olduğunu bildirmişlerdir. Çalışmamızda sunitinib alan hastaların %30’unda doz değişikliği yaşanırken, pazopanib alan hastalarda bu oran %8 olup istatistiksel olarak anlamlı derecede daha düşüktü. Yan etki profilleri incelendiğinde gastrointestinal ve hematolojik yan etkiler ve hipertansiyon her iki ajan için de benzerdi. Yorgunluk, el-ayak deri reaksiyonu ve hipotiroidizm sunitinib kolunda anlamlı derecede daha yaygındı.

RCC tanısı alan hastalarda prognozu tahmin etmek ve tedaviye karar vermek için çeşitli skorlama sistemleri kullanılmış olmasına rağmen MSKCC skoru, RCC hastalarını prognostik gruplara ayırmak için en sık kullanılan sınıflandırmalardan biridir. MSKCC tanımlandıktan sonra prognozu öngörmedeki etkinliği çeşitli çalışmalarla doğrulanmıştır¹⁶. Ayrıca MSKCC skorunun berrak hücre dışı ve sarkomatoid tümörlerde de prognostik olduğunu bildiren çalışmalar bulunmaktadır^{17, 18}. Çalışmamızda tanı sırasında metastatik olan ve MSKCC skoru ile takip sırasında metastaz gelişen hastaların analiz modelleriyle, prognostik özellikler ortaya çıkarıldı ve skor kötüleştikçe sağkalım süreleri istatistiksel olarak anlamlı derecede kısaldı.

Berrak hücreli ve berrak hücre dışı histolojik alt tiplerin RCC’de prognoza etkisi tartışmalıdır. de Velasco ve ark.¹⁹dört binden fazla hastayı kapsayan bir çalışmada berrak hücre dışı hastaların prognozunun daha kötü olduğunu ancak sarkomatoid diferansiasyon oranının berrak hücreli grupta %1,2, berrak hücre dışı grupta ise %26 olduğunu bildirmişlerdir. Başka çalışmalar da berrak hücreli alt tipte prognozun daha iyi olduğunu göstermektedir^{20, 21}. Kromofob alt tip berrak hücre dışı karsinomlarda sağkalımın daha iyi olduğu gösterilmiştir²¹. Çalışmamızda erken evre berrak hücreli karsinomda mDFS 47,5 ay, mOS 68,3 ay, berrak hücre dışı grupta mDFS 59,1 ay, mOS 135,7 ay; OS berrak hücre dışı grupta sayısal olarak daha uzun olmasına rağmen istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı. Evre 4 hastalarımızda berrak hücreli ve berrak hücre dışı kollar arasında OS farkı yoktu. Literatürdeki bu farklılığın, berrak hücre dışı gruptaki hasta gruplarının heterojen olmasından, özellikle sarkomatoid diferansiasyon gösteren tümörler ve toplayıcı kanal kökenli tümörlerden kaynaklanabileceğini düşünüyoruz.

KPS ve ECOG PS, kanser hastalarının fonksiyonel durumunu değerlendirmek için kullanılan yerleşik yöntemlerdir ve hasta sonuçlarını tahmin etmede önemlidir. Bu ölçekler hastaların klinik araştırmalara uygunluğunu belirlemek ve prognostik bilgi sağlamak için kullanılır. Karnofsky ve ECOG PS skorları güçlü bir korelasyona sahiptir ve iki ölçek arasında yüksek derecede bir uyum vardır, bu da bunların belirli bir dereceye kadar birbirlerinin yerine kullanılabileceğini düşündürmektedir²². Hem Karnofsky performans puanı hem de ECOG PS için gözlemci içi ve gözlemciler arası değişkenliğin çok düşük olması, klinik onkologların bu ölçekleri kullanarak yaptığı değerlendirmelerin, klinik araştırmalar için hasta seçiminde güvenilir olduğunu düşündürmektedir²³. Çalışmamızda hem erken evre hem de metastatik hastalarda her iki performans skorunun da prognostik değerini gösterdik ve performans skoru kötüleştikçe sağkalım sürelerinin anlamlı derecede kısaldığını ortaya koyduk. Performans durumunu göstermede her iki skorun da ilişkili olduğunu gözlemledik.

SONUÇ

Çalışmamızda RCC tanısı alan hastalarda prognostik faktörler araştırıldı ve sağkalım analizi yapıldı. Hastalık evresinin ve MSKCC risk skorunun prognostik olduğu ortaya konuldu. Ayrıca hastaların performans durumunu değerlendiren ECOG ve Karnofsky performans skorlarının prognostik değerleri gösterildi. Histolojik alt tipler arasında sağkalım farkı yoktu. Ayrıca metastatik birinci basamak tedavide sunitinib ve pazopanib TKİ tedavilerinin mPFS ve mOS açısından benzer olduğunu, ancak pazopanibin her türlü yan etki derecesi açısından üstün olduğunu gösterdik. Bu çalışma, bazı ucuz ve kolay erişilebilen laboratuvar ve klinik değerlendirmelerin yanı sıra risk ve performans puanlamasının RCC hastalarında prognozu belirlemede değerli ve kullanılabilir olduğunu göstermektedir.