ÖZ

Amaç

Sepsis, hastanede yatan yaşlı hastalar arasında, özellikle de karmaşık komorbiditeleri olanlarda önde gelen bir mortalite nedeni olmaya devam etmektedir. Bu çalışmada, sepsis ile hastaneye yatırılan 65 yaş ve üzeri hastalarda bir yıllık mortaliteyi etkileyen prognostik faktörlerin araştırılması ve uzun vadeli sonuçlarda sepsis ilişkili ensefalopatinin (SAE) rolününün vurgulanması amaçlanmaktadır.

Gereç ve Yöntem

Sepsis nedeniyle tedavi edilen 207 yaşlı hastadan oluşan retrospektif bir kohortta, klinik ve laboratuvar verileri kaydedilmiştir. Demografik ayrıntılar, komorbiditeler ve spesifik tedavi müdahaleleri analiz edilmiştir. Bu değişkenler ile bir yıllık mortalite arasındaki ilişki tek değişkenli ve çok değişkenli Cox regresyon modelleri kullanılarak değerlendirilmiştir. Log-rank testi ile tamamlanan Kaplan-Meier eğrileri sağkalım olasılıklarını değerlendirmiştir.

Bulgular

Kohort, ortalama yaşı 73,7 olan ve cinsiyet dağılımı neredeyse eşit olan hastalardan oluşmuştur. Çalışmada ensefalopati, artmış uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) ve ileri yaşın daha yüksek bir yıllık mortalite ile anlamlı şekilde ilişkili olduğu bulunmuştur (p<0,05). Özellikle, sepsis ilişkili ensefalopati çok değişkenli analizde 3,41’lik bir oranı sunmuştur. Cinsiyet, Charlson Komorbidite İndeksi, Ardışık Organ Yetmezliği Değerlendirme skoru ve çeşitli laboratuvar belirteçleri gibi diğer faktörler anlamlı prognostik değer göstermemiştir.

Sonuç

Sepsis ilişkili ensefalopati ve yüksek INR, sepsis sonrası sağ kalan yaşlı hastalarda bir yıllık mortalitenin güçlü belirleyicileridir. Bu bulgular, bu popülasyonda yakın nörolojik değerlendirme ve koagülasyon parametrelerinin izlenmesinin önemini vurgulamaktadır. Bu unsurlara odaklanan stratejiler, yaşlı hastalarda sepsis yönetimini ve sonuçlarını potansiyel olarak iyileştirebilir.

GİRİŞ

Sepsis, enfeksiyona karşı düzensiz konak yanıtı nedeniyle yaşamı tehdit eden bir organ fonksiyon bozukluğudur¹. Atipik tablolar özellikle yaşlı hastalarda daha yaygın olabilir^2-5. Sepsis tüm yaş gruplarını etkilese de, yaşlı hastalar komorbidite sıklığı, malnütrisyon, polifarmasi, immünosenesans ve enflamasyonun artması nedeniyle daha büyük risk altındadır⁶. Sepsise bağlı hastane içi mortalite yaşlı hastalarda %30 ila %60 arasında değişmektedir³. Bununla birlikte, tedavideki ilerlemelerle birlikte, 65 yaşın altındaki hastalarda olduğu gibi yaşlı hastalarda da sepsise bağlı mortalitede azalma bildirilmiştir⁷. Sepsis hastalarında kötü prognoz, ileri yaş, hastalık şiddeti, organ yetmezlikleri ve eşlik eden hastalıklarla yakından ilişkilidir^{8, 9}. Sepsisle ilişkili ensefalopati (SAE), merkezi sinir sistemi enfeksiyonu olmaksızın düzensiz konakçı yanıtından kaynaklanan yaygın bir serebral işlev bozukluğudur¹⁰. Mekanizmalar tam olarak anlaşılamamış olsa da, kan beyin bariyerinin bozulması, artmış merkezi sinir sitokin seviyeleri ve nöroenflamasyonla sonuçlanan mikroglial ve astrositik aktivasyon olası patofizyolojik ve moleküler değişikliklerdir¹¹. SAE’li hastanın klinik seyri, hastanın bilincindeki değişikliklerle karakterizedir¹². Young ve ark.¹³ tarafından yapılan çalışmada, SAE’nin kötü prognoz ile ilişkili olduğu ve mortalitenin SAE’nin şiddeti ile korele olduğu bildirilmiştir. Sepsisten kurtulanların bilişsel değişiklikler geliştirme eğiliminde olduğu bildirilmiştir^{14, 15}, ancak, yaşlı yetişkinler arasında sepsis atağından sonra uzun süreli sağkalımla ilgili veriler sınırlıdır. Bu retrospektif kohort çalışmasında, sepsis nedeniyle hastaneye yatırılan 65 yaş ve üzeri hastalarda bir yıllık mortaliteyi etkileyen faktörleri SAE’nin rolünü vurgulayarak belirlemeyi amaçladık.

GEREÇ VE YÖNTEM

Hasta Seçimi

Bu retrospektif çalışmaya, Ocak 2013 ile Ocak 2023 tarihleri arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Yoğun Bakım Ünitesi’ne (YBÜ) başvuran ve Sepsis-3 tanımına³ uygun olarak sepsis tanısı konulan 65 yaş ve üzeri hastalar dahil edilmiştir. Çalışma Ege Üniversitesi Tıbbi Araştırma Etik Kurulu (karar no: 24-3.1T/77, tarih: 21.03.2024) izni ile gerçekleştirilmiştir ve Helsinki Deklarasyonu ilkelerine bağlı kalınmıştır. Bu çalışmaya dahil edilen her hasta için tıbbi öykü, yaş, cinsiyet, komorbiditeler ve YBÜ’ye kabul sırasında hastaların laboratuvar parametrelerini içeren genel veriler retrospektif olarak toplanmıştır. Komorbidite değerlendirmesi için Charlson Komorbidite İndeksi (CCI) hesaplanmıştır¹⁶. Herhangi bir evredeki akut böbrek hasarını tespit etmek için Böbrek Hastalıkları: Küresel Sonuçların İyileştirilmesi Vakfı kriterleri kullanılmıştır¹⁷. YBÜ’ye kabul sırasındaki sıralı organ yetmezliği değerlendirme (SOFA) skoru kaydedilmiştir. SAE tanımlaması Glagow koma skoru <15 veya YBÜ için konfüzyon değerlendirme yöntemi (CAM-ICU)^{18, 19} ile teyit edilen deliryum varlığı olarak tanımlanmıştır. Dışlama kriterleri şunlardı: İleri evre malignite öyküsü, palyatif bakım, merkezi sinir sistemi enfeksiyonları, sedatifle ilişkili bilişsel etkiler, kronik alkol veya uyuşturucu kullanımı ve ciddi elektrolit dengesizlikleridir.

İstatistiksel Analiz

Bu çalışmada, toplanan verileri özetlemek için tanımlayıcı istatistikler kullanılmıştır. Sürekli değişkenler için, elde edilen veriler dağılımları dikkate alınarak sunulmuştur: Ortalama ± standart sapma veya minimum ve maksimum değerlerle birlikte medyan kullanılmış ve tablolarda gösterilmiştir. Kategorik değişkenler sayı ve yüzde olarak gösterilmiştir. Sayısal değişkenlerin normalliği Shapiro-Wilk, Kolmogorov-Smirnov ve Anderson-Darling testleri kullanılarak kontrol edilmiştir.

Gruplar arasındaki kategorik değişkenlerin analizi için, beklenen gözlem sayısı beş veya daha fazla olan 2x2 tablolara Pearson ki-kare testi uygulanmıştır. Beklenen gözlemlerin beşten az olduğu tablolar için Fisher’s exact testi kullanılmıştır. Beklenen gözlem sayısı küçük olan RxC tabloları için Fisher Freeman Halton testi kullanılmıştır.

İki bağımsız grubun karşılaştırılmasında, normal dağılıma sahip sayısal değişkenler için Bağımsız Örneklem t-testi kullanılmıştır. Dağılımın normal olmadığı durumlarda Mann-Whitney U testi kullanılmıştır.

Bir yıllık mortaliteyi etkileyen faktörleri belirlemek için Cox regresyon analizi kullanılmış ve hem tek değişkenli hem de çok değişkenli analizler gerçekleştirilmiştir. Tek değişkenli Cox regresyon analizinde cinsiyet, ensefalopati, bakteriyemi, yaş, CCI, SOFA skoru, albümin, laktat, hemoglobin, nötrofil/lenfosit oranı (NLR), uluslararası normalleştirilmiş oran (INR), aktive parsiyel tromboplastin zamanı (APTT) ve prokalsitonin düzeyleri gibi her bir bağımsız değişkenin 1 yıllık mortalite üzerindeki etkisi incelenmiştir. Her bir faktör için %95 güven aralığı (GA) ile tehlike oranı (HR) ve p değerleri hesaplanmıştır. Çok değişkenli analizde, tek değişkenli analizdeki anlamlı değişkenlerin birleşik etkisi diğer faktörlere göre ayarlanarak değerlendirilmiş ve HR, %95 GA ve p değerleri sunulmuştur.

Kaplan-Meier sağkalım analizi, hastanede kaldığı süre boyunca hayatta kalan hastalar arasında 1 yıllık mortaliteyi etkileyen faktörleri incelemek için kullanılmıştır. Analiz, ensefalopati varlığı veya yokluğu gibi değişkenlerin 1 yıllık mortalite üzerindeki etkisini değerlendirmiştir. Log-rank testi, gruplar arasındaki sağkalım sürelerindeki farklılıkların anlamlılığını belirlemiştir.

İstatistiksel analizler Jamovi (sürüm 2.3.28) ve JASP (sürüm 0.18.3) yazılımları kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Tüm istatistiksel testler için anlamlılık düzeyi 0,05 (p değeri) olarak belirlenmiştir.

BULGULAR

İki yüz yedi katılımcının %50,7’si kadın (n=105) ve %49,3’ü erkektir (n=102) ve ortalama yaşları 73,7±7,2’dir. Eşlik eden hastalıkların prevalansı şu şekildeydi: Diabetes mellitus (DM) %35,7 (n=74), hipertansiyon %60,9 (n=126), kronik böbrek yetmezliği %22,7 (n=47), kardiyovasküler hastalıklar %27,1 (n=56), kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH)/astım %15,0 (n=31), kronik böbrek hastalığı %17,4 (n=36), malignite %21,3 (n=44). YBÜ takibi sırasındaki klinik sonuçlar arasında sepsis hastaları için medyan CCI 5 puan ve medyan hastanede kalış süresi sekiz gün yer almıştır. Hastaların %40,6’sında (n=84) ensefalopati gözlenmiştir. Sepsisin başlıca kaynakları %24,6 (n=51) ile solunum sistemi enfeksiyonları olurken, bunu %20,3 (n=42) ile idrar yolu enfeksiyonları, %11,1 (n=23) ile deri ve yumuşak doku enfeksiyonları ve yine %11,1 (n=23) ile kan-kateter ilişkili sepsis izlemiştir. Diğer kaynaklar arasında %8,7 (n=18) ile abdominal enfeksiyonlar, %8,7 (n=18) ile çoklu odaklar ve %8,2 (n=17) ile çeşitli diğer nedenler yer almıştır. YBÜ takibi sırasında, hastaneye yatırılan sepsis hastaları arasında mortalite %49,8 (n=103) olarak kaydedilmiştir. Taburcu edilen hastaların bir yıllık takibinde mortalite %25 (n=26) olmuştur. Bir yıl boyunca medyan sağkalım süresi 12 aydı. Yoğun bakımda hastaların %55,6’sı (n=115) vazopressör desteğine ihtiyaç duymuş ve %62,8’inde (n=130) akut böbrek hasarı gelişmiştir. Hastaların %20,3’ü (n=42) için hemodiyaliz gerekmiştir. Sepsis başlangıcında ortanca SOFA skoru 7 puandı. Olguların %33,2’sinde (n=68) bakteriyemi tespit edilmiştir Tablo 1.

YBÜ takibi sırasında hematolojik ve biyokimyasal parametrelerin analizleri Tablo 2’de gösterilmiştir.

Taburculuk sonrası 1 yıllık takipte mortalite görülen ve görülmeyen hastalar arasındaki demografik ve klinik değişkenlerin analizinde, mortalite görülen grupta yaş ortalamasının daha yüksek olması önemli bulgular arasındadır (p<0,001). KOAH/astım insidansı da mortalite grubunda mortalite olmayanlara kıyasla %30,8 ile anlamlı derecede daha yüksekti (p=0,011). Cinsiyet, diabetes mellitus, hipertansiyon, kronik böbrek yetmezliği, kardiyovasküler hastalıklar, kronik böbrek hastalığı ve malignite açısından gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır (her biri için p>0,05). Taburcu olduktan sonraki 1 yıllık takipte, ölen hastaların CCI ve SOFA skorları hayatta kalanlara kıyasla anlamlı derecede yüksekti (sırasıyla p=0,002 ve p=0,047). Ayrıca, ölen hastalar arasında daha yüksek ensefalopati prevalansı (p<0,001) ve daha uzun hastanede kalış süresi (p=0,013) gözlenmiştir. Öte yandan, sepsis kaynakları, vazopressör destek ihtiyacı, akut böbrek hasarı, hemodiyaliz ihtiyacı ve bakteriyemi açısından gruplar arasında anlamlı bir fark gözlenmemiştir (her biri için p>0,05) Tablo 3.

Taburculuk sonrası takip edilen 104 hastanın laboratuvar değerleri analiz edilmiştir. Bilirubin düzeyi 0,6 mg/dL, aspartat aminotransferaz 28,5 U/L, INR 1,1, protrombin zamanı (PT) 13,4 saniye ve APTT 27,3 saniye idi. Fibrinojen düzeyi 543,0 mg/dL ve bazal kreatinin düzeyi 3,0 mg/dL idi. C-reaktif protein (CRP) düzeyi başlangıçta 196,0 mg/L ve albümin 3,1 g/dL olup standart sapması 0,6 idi. Hematolojik parametreler arasında nötrofil sayısı 9535 hücre/mm³, lenfosit sayısı 815 hücre/mm³, hemoglobin düzeyi 10,9 g/dL, trombosit sayısı 165.000 hücre/mm³, NLR 12,1, laktat düzeyi 1,9 mmol/L ve prokalsitonin 5,5 ng/mL idi. Taburcu edilirken CRP ve albümin düzeyleri sırasıyla 15,0 mg/L ve 2,9±0,7 g/dL idi.

İkili karşılaştırmalara göre, INR (p=0,031), PT (p=0,038) ve laktat düzeyleri (p=0,012) 1 yıllık takipte mortalite görülen hastalarda anlamlı olarak daha yüksekti. Buna karşılık, başlangıçta ve taburculukta ölçülen albümin düzeyleri mortalite görülen hastalarda anlamlı derecede düşüktü (sırasıyla p=0,032 ve p=0,004). Fibrinojen, kreatinin, CRP, nötrofiller, lenfositler, hemoglobin, trombositler, NLR ve prokalsitonin dahil olmak üzere diğer laboratuvar parametrelerinin değerleri gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemiştir (her biri için p>0,05) Tablo 4.

Taburculuk sonrası 1 yıllık mortalite oranlarını etkileyebilecek faktörler incelendiğinde, tek değişkenli Cox regresyon analizi ensefalopatisi olan hastalarda 9,69 HR ile anlamlı derecede daha yüksek mortalite riski ortaya koymuştur (GA: 1,94-48,45, p=0,006). Ayrıca, INR değerlerindeki her bir birimlik artış mortalite riskini yaklaşık üç kat artırmıştır (HR: 2,97, GA: 1,20-7,36, p=0,019). APTT değerindeki her bir birimlik artış 1 yıllık mortalite riskinde %8’lik bir artışla ilişkilendirilmiştir (HR: 1,08, GA: 1,01-1,15, p=0,017). Ancak, cinsiyet, bakteriyemi, CCI, SOFA skoru, albümin, laktat, hemoglobin, nötrofil/lenfosit oranı (NLR) ve prokalsitonin gibi diğer değişkenler mortalite riskini önemli ölçüde etkilememiştir (her biri için p>0,05).

Çok değişkenli analizde, ensefalopati, INR değerleri ve yaş mortalite riskini önemli ölçüde etkilemiştir. Ensefalopatisi olan hastalarda 1 yıllık mortalite riski olmayanlara göre 3,41 kat daha yüksekti (HR: 3,41, GA: 1,46-7,95, p=0,005). Yaştaki her bir birimlik artış mortalite riskinde %6’lık bir artışa yol açmıştır (HR: 1,06, GA: 1,01-1,11, p=0,018). INR düzeylerindeki artışlar mortalite riskinde 2,42 kat artışa neden olmuştur (HR: 2,42, GA: 1,28-4,58, p=0,007) Tablo 5. Ensefalopatisi olan ve olmayan sepsis hastalarında taburculuk sonrası mortalite sonuçları Şekil 1’de gösterilmiştir.

TARTIŞMA

Bu çalışmada, ensefalopatisi olan hastaların bir yıllık mortalite oranlarının önemli ölçüde daha yüksek olduğu bulunmuş ve yaşlı sepsis sağ kalanlarında yoğun nörolojik izleme ve yönetim ihtiyacının altı çizilmiştir. Yüksek INR seviyeleri, artmış bir yıllık mortalite ile ilişkilendirilmiş ve sepsis sonrası hasta bakımının bir parçası olarak koagülasyon durumlarının izlenmesinin önemini vurgulamıştır. İleri yaşın, sepsisten sonraki bir yıl içinde mortalite riskini katlanarak artırdığı tespit edilmiş ve yaşlı hastalarda yaşa uyarlanmış tedavi stratejilerinin gerekliliği vurgulanmıştır. DM, hipertansiyon, gibi yaygın komorbiditelerin yanı sıra CRP ve prokalsitonin gibi geleneksel enflamatuvar belirteçler mortaliteyi anlamlı şekilde öngörmemiş, bu da ensefalopati ve koagülasyon bozuklukları gibi spesifik sepsis sonrası durumların bu popülasyonda daha önemli belirteçler olabileceğini düşündürmüştür. Kaplan-Meier analizi, ensefalopatinin varlığı veya yokluğu gibi değişkenlerin sağkalım sonuçlarını belirgin şekilde etkilediğini ortaya koymuş ve hedeflenen müdahaleler için net bir yön göstermiştir. Hem tek değişkenli hem de çok değişkenli Cox regresyon analizlerinin kullanılması, mortalitenin en kritik belirleyicilerinin tanımlanmasına yardımcı olmuş ve yaşlı sepsis hastalarının uzun vadeli iyileşmesine ve yönetimine odaklanan klinisyenler için eyleme geçirilebilir bilgiler sunmuştur.

Sepsis SAE ile komplike hale gelebilir. Mevcut literatürde, hastaların %40-70’inde SAE bildirilmiştir^{20, 21}. Bizim çalışmamızda SAE sıklığı %40,6 olup literatürle uyumludur. Hastane içi mortalite %49,8’dir ve bu da mevcut verilerdeki raporlarla benzerdir³.

Bir yıllık mortalite açısından karşılaştırıldığında, SAE hayatta kalmayanlarda anlamlı olarak daha yüksektir. Nörokognitif disfonksiyonu da içeren uzun dönem sekel birçok çalışmada bildirilmiştir^22-24, ancak mortalite ile ilgili veriler sınırlıdır. Bizim çalışmamızda bir yıllık mortalite %25’ idi ve YBÜ sırasında SAE varlığı bir yıllık mortaliteyi artırdı. Sepsisten kurtulan birçok yaşlı hastada kronik kritik hastalık gelişmekte, bu da hastaneye yeniden yatışlara ve muhtemelen ölüme neden olmaktadır²⁵. Prospektif bir kohort çalışmasında, bir yıllık mortalite %63,3 olarak bulunmuştur ve ağır kırılgan grup daha kötü sonuçlarla ilişkilendirilmiştir²⁶. Bizim mortalite sonuçlarımız literatür verilerinden daha düşüktür. Popülasyonları karşılaştırmak zor olsa da, sosyokültürel özellikler nedenlerden biri olabilir. Kırılganlığı karşılaştırmadık, bu da olası bir açıklama olabilir.

Yaş, yaşlı sepsis hastalarında artmış hastane içi mortalite ile ilişkilendirilmiştir^{27, 28}. Ayrıca, artmış yaşın bir yıllık mortalite için bir risk faktörü olduğunu bulduk. Albümin, hem kabulde hem de taburculukta, hayatta kalanlarda anlamlı derecede yüksekti. Düşük albümin sepsiste iyi bilinen bir kötü prognostik faktördür²⁹. Çalışmamız, literatürde sınırlı veri bulunan taburcu albümin değerinin bir yıllık mortalite üzerindeki etkisini de ortaya koymaktadır.

Sepsisle ilişkili koagülopati varlığı hastane mortalitesini öngörmekte ve INR değerinin yükselmesi daha yüksek risk oluşturmaktadır³⁰. Mevcut literatüre ek olarak, INR seviyesinin de uzun vadeli mortalite ile ilişkili olduğunu belirledik.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Bu çalışma, sepsis sonrası bir yıllık mortalite için önemli prognostik faktörlere ışık tutarken, sınırlamaları da yok değildir. Retrospektif tasarım, bulunan ilişkilerden nedensellik çıkarımı yapma kabiliyetini sınırlamaktadır. Veriler tek bir merkezden elde edilmiştir, bu da bulguların farklı sağlık ortamlarına veya popülasyonlara genellenebilirliğini sınırlayabilir. Bir başka sınırlama da klinik sunumların değişkenliği ve sepsisin karmaşıklığıdır, bu da kaydedilen değişkenleri etkileyebilir. Titiz veri toplama ve analizine rağmen, tanınmayan karıştırıcıların potansiyeli tamamen göz ardı edilemez. Ayrıca, taburculuk sonrası ayrıntılı fonksiyonel durum veya yaşam kalitesi değerlendirmeleri gibi bazı ilgi değişkenleri analiz için mevcut değildi.

Gelecekteki çalışmalar, bu bulguları doğrulamak ve genişletmek için prospektif tasarımları, çok merkezli verileri ve daha geniş bir hasta demografisini içermeyi amaçlamalıdır. Sepsisten kurtulanların iyileşme sürecini bir yılın ötesinde takip eden boylamsal çalışmalar, sepsisin kronik etkisi ve yönetimi hakkında daha fazla bilgi sağlayabilir. Ayrıca, hasta ve hasta bakıcı deneyimlerini yansıtan nitel verilerin entegrasyonu, sepsisten kurtulanların taburculuk sonrası yolculuğuna dair daha bütüncül bir anlayış sunabilir.

SONUÇ

Bu çalışma, sepsis nedeniyle hastaneye yatırılan 65 yaş üstü hastalarda bir yıllık mortaliteyi etkileyen faktörleri, özellikle ensefalopatinin rolüne odaklanarak kapsamlı bir şekilde araştırmıştır. Bulgular, ensefalopatinin hastaneden taburcu olduktan sonraki bir yıl içinde mortalitenin bağımsız bir belirleyicisi olduğunu ortaya koymaktadır. Bu ilişki, hasta sonuçlarını önemli ölçüde etkileyebilecek olan sepsis yönetiminde nörolojik değerlendirmenin kritik önemini vurgulamaktadır. Değiştirilemeyen bir risk faktörü olan yaşın da daha yüksek mortalite ile artan bir şekilde ilişkili olduğu bulunmuş ve yaşlı sepsis hasta popülasyonunda daha fazla dikkat ve potansiyel olarak farklı terapötik stratejilere duyulan ihtiyacın altı çizilmiştir. Çalışmanın bulguları, yaşlı sepsis hastalarında bu durumun hem acil hem de uzun vadeli etkilerini göz önünde bulundurarak sepsis tedavisine multidisipliner bir yaklaşımın gerekliliğini desteklemektedir.

Bu bilgiler, bu hassas hasta popülasyonuna bakım sağlamakla görevli klinisyenler için çok önemlidir. Rutin sepsis yönetim protokollerine kapsamlı nörolojik değerlendirmelerin dahil edilmesine yönelik önemli bir değişime işaret etmektedir. Bu tür parametrelerin sepsis için prognostik modellere entegre edilmesi, yüksek riskli hastaları belirleme ve müdahaleleri daha etkili bir şekilde uyarlama yeteneğini geliştirebilir ve potansiyel olarak hayatta kalma sonuçlarını iyileştirebilir.