ÖZ
Amaç
Malignite, enfeksiyon, enflamasyon, karaciğer ve böbrek hastalıkları, hematolojik hastalıklar, aşırı demir yüklenmesi, metabolik sendrom ve alkol tüketimi hiperferritinemiye neden olabilir. Bu çalışmanın amacı, üçüncü basamak bir tıp merkezindeki hastalarda hiperferritineminin altında yatan nedenleri belirlemektir.
Gereç ve Yöntem
2014-2016 yılları arasında serum ferritin (SF) düzeyi 1000 μg/L’den yüksek olan hastalar retrospektif olarak değerlendirildi. Bu hastalar arasından (n=94), hematolojik (n=69) veya onkolojik hastalık (n=20) tanıları olan 89 hasta çalışmaya dahil edildi. Birden fazla SF ölçümü olan hastalarda en yüksek düzey dikkate alındı. SF düzeyleri ile hastaların demografik özellikleri, klinik özellikleri, laboratuvar parametreleri ve aldıkları toplam eritrosit transfüzyonu sayıları arasındaki ilişki, karşılaştırma noktası olarak medyan SF değeri kullanılarak değerlendirildi.
Bulgular
Hastaların medyan (min-maks) yaşı 61 (20-94) yıldı ve 49 (%55,1) kadındı. Hastaların medyan SF düzeyi 1739 μg/L idi. Serum aspartat aminotransferaz ve gama-glutamil transferaz düzeyleri, SF düzeyi medyan değerin üzerinde olan hastalarda, SF düzeyi medyan değerin altında olanlara kıyasla daha yüksekti (sırasıyla p=0,001, p=0,003). SF düzeyleri medyanın üzerinde olan hastalar ile medyanın altında olan hastalar arasında eritrosit sedimantasyon hızı ve C-reaktif protein değerleri açısından anlamlı bir fark bulunmadı (sırasıyla p=0,689, 0,230). SF düzeyleri medyan değerin üzerinde olan hastalar, medyan değerin altında olanlara kıyasla daha fazla sayıda eritrosit transfüzyonu almıştır (p<0,001).
Sonuç
Bu çalışmada Hematolojik bozukluklar, muhtemelen kronik eritrosit transfüzyonlarına ve enflamasyona bağlı olarak, hiperferritineminin temel nedeniydi.
GİRİŞ
Ferritin, esas olarak sitozolik bir protein olup, serbest demir toksisitesini önlemek için hücre içi demiri depolayarak ve tamponlayarak demir homeostazını düzenler ve temel süreçler için gerektiğinde demiri serbest bırakır. Serum ferritin (SF) ölçümü, vücuttaki demir depolarını değerlendirmek için kullanılan başlıca non-invaziv yöntemdir; ancak klinik pratikte bu düzeyler genellikle demir açısından fakir ekstrasellüler ferritini temsil eder1. Hiperferritinemi genellikle yetişkin kadınlarda 200 μg/L’nin üzerinde ve yetişkin erkeklerde 300 μg/L’nin üzerinde SF düzeyleri olarak tanımlanır2. Hiperferritinemi çeşitli durumlar sonucu ortaya çıkabilir; bunlar arasında malignite, enfeksiyon, enflamasyon, karaciğer hastalığı, hematolojik bozukluklar, renal hastalık, metabolik sendrom, kronik alkol alımı ve demir yüklenmesi yer alır2-8. SF yüksekliğinin paterni bu durumlar arasında değişiklik gösterir; ancak bu yüksekliğin derecesi, hemofagositik lenfohistiyositoz için tanı kriteri olarak veya demir yüklenmesi olan hastalarda demir şelasyon tedavisi için endikasyon olarak uygulanması dışında, nadiren nicel olarak ölçülür9, 10. SF düzeyleri ≥200 μg/L olan bireylerin, SF düzeyleri <200 μg/L olanlara kıyasla toplam, kanser ilişkili, endokrinolojik ve kardiyovasküler mortalite riskinin daha yüksek olduğu gösterilmiştir11. 1000 μg/L’yi aşan SF düzeyleri, transferrin satürasyonundan bağımsız olarak, altta yatan bir patolojiyi güvenilir bir şekilde gösterdiğinden, kapsamlı bir değerlendirme yapılmasını gerektirir1. Bu tür yüksek SF düzeylerinin klinik önemini göz önünde bulundurarak, üçüncü basamak bir tıp merkezinde tedavi gören hastalarda bunun altında yatan nedenleri araştırmayı amaçladık.
Çalışmamız Helsinki Deklarasyonu’nun 2013 revizyonuna dayalıdır ve etik onay Dokuz Eylül Üniversitesi Kurumsal İnceleme Kurulu’ndan alınmıştır (protokol numarası: 2584- GOA, karar no: 271, tarih: 24.03.2016).
GEREÇ VE YÖNTEMLER
Olguarın Seçimi ve Tanımlanması
Tek merkezde retrospektif, tanımlayıcı bir çalışma yürüttük. Dokuz Eylül Üniversitesi Hastanesi’nde Ocak 2014 ile Şubat 2016 arasında SF düzeyleri 1000 μg/L’den yüksek olan 18 yaş ve üzeri hastaların tıbbi kayıtlarını aldık. Bu hastalar arasında (n=94), hasta popülasyonunun gruplandırılmasını basitleştirmek için 5 hasta (kronik böbrek hastalığı, n=2; herediter hemokromatozis, n=1; still hastalığı, n=1; ve pektus ekskavatum, n=1) çalışmadan dışlandı. Kalan 89 hastanın tamamı hematolojik (n=69) bozukluklar veya onkolojik (n=20) hastalık tanıları aldı ve çalışmaya dahil edildi.
Çalışma Tasarımı
Hastaların demografik ve klinik verileri tıbbi ve/veya elektronik hastane kayıtlarından elde edildi. 1000 μg/L’yi aşan çoklu ferritin ölçümleri olan hastalar için en yüksek değer dikkate alındı. Hastaların yaşları, cinsiyetleri, en yüksek ferritin düzeyleri sırasındaki laboratuvar parametreleri (transferrin satürasyonu, alanin aminotransferaz (normal aralık: 0-35 U/L), aspartat aminotransferaz (AST) (normal aralık: 0-35 U/L), gamma-glutamil transferaz (GGT) (normal aralık: 0-38 U/L), eritrosit sedimentasyon hızı (ESH), C-reaktif protein (CRP) (normal aralık: 0-5 mg/L) ve Dokuz Eylül Üniversitesi Hastanesi’nde 25 ay içinde aldıkları toplam eritrosit transfüzyonu sayıları not edildi. Altta yatan bozukluklar hematolojik bozukluklar veya onkolojik hastalıklar olarak sınıflandırıldı. Hematolojik bozukluklar, kanı, kan hücrelerini ve hematopoezle ilgili organları etkileyen benign ve malign durumları kapsar. Onkolojik hastalıklar ise hücrelerin kontrolsüz çoğalması ile karakterize edilen ve solid tümörlerin oluşumuna neden olan malign durumları ifade eder. SF düzeyleri ile hastaların demografik özellikleri, klinik özellikleri, laboratuvar parametreleri ve alınan toplam eritrosit transfüzyonu sayısı arasındaki ilişki, karşılaştırma noktası olarak medyan SF değeri kullanılarak değerlendirildi. Ek olarak, demir şelasyon tedavisi alan hastalar belgelendi ve bu hastaların ferritin düzeyleri demir şelasyon tedavisinin 3.-6. ve 10. aylarında değerlendirildi.
Teknik Bilgi
SF düzeyleri, Beckman Coulter DxI-800 otoanalizöründe kemilüminesan yöntemle ölçüldü ve ölçümler μg/L olarak kaydedildi.
İstatistiksel Analiz
İstatistiksel analiz SPSS Statistics for Windows, Sürüm 15.0 kullanılarak gerçekleştirildi. Tanımlayıcı bulgular kategorik değişkenler için yüzde dağılımları ve sürekli değişkenler için ortalama ± standart sapma olarak sunuldu. Sürekli değişkenlerin normalliği Kolmogorov-Smirnov testi kullanılarak değerlendirildi. Dağılımlar normal olmadığından, iki bağımsız grubu karşılaştırmak için non-parametrik Mann-Whitney U testi kullanıldı. Medyan ferritin değerine göre grupları karşılaştırırken kategorik değişkenleri analiz etmek için ki-kare testi kullanıldı.
BULGULAR
Demografik ve Genel Klinik Özellikler
Hastaların medyan (min-maks) yaşı 61 (20-94) yıl idi ve 49 (%55,1) hasta kadındı. Altmış dokuz (%77,5) hastanın hematolojik bozukluk tanısı vardı ve 20 (%22,5) hastanın onkolojik hastalık tanısı vardı. SF düzeyi ile cinsiyet ve klinik tanılar arasındaki ilişki Tablo 1’de gösterilmiştir.
Hastaların Laboratuvar Parametreleri
Hastaların medyan (min-maks) SF seviyesi 1739 μg/L (1005-10.475) idi. Hastaların (n=66) ortalama transferrin satürasyonu %51,2±26,6 idi. Hastalar medyan SF düzeyine göre iki gruba ayrıldığında (SF düzeyi <1739 μg/L ve SF düzeyi ≥1739 μg/L), bu iki grup arasında AST ve GGT düzeyleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (sırasıyla p=0,001, p=0,003) (Tablo 2). Ancak, SF düzeyleri medyan değerin üzerinde olan hastalar ile SF düzeyleri medyan değerin altında olan hastalar arasında ESH ve CRP değerlerinde anlamlı fark bulunmadı (sırasıyla p=0,689, p=0,230) (Tablo 2).
Kırmızı Kan Hücresi Transfüzyonları
Hastaların aldığı toplam kırmızı kan hücresi transfüzyonlarının ortalama sayısı 21,8±26,5 idi. Alınan toplam kırmızı kan hücresi transfüzyonu sayısı, SF düzeyleri medyan değerin üzerinde olan hastalarda, SF düzeyleri medyan değerin altında olan hastalara kıyasla daha yüksekti (p<0,001) (Tablo 3).
Demir Şelasyon Tedavisi
Hastaların yirmisi (%22,5) demir şelasyon tedavisi aldı. Yirmi hastanın arasında 18’i hematolojik bozukluklara sahipken, 2’si onkolojik hastalık tanısı aldı. Demir şelasyon tedavisinin başlamasından 3-6 ay sonraki ilk değerlendirmede, iki hasta 15’inde (%83,3) SF düzeylerinde bazal ölçümlere kıyasla ≥%10 azalma görüldü. Demir şelasyon tedavisinin 10. ayındaki ikinci değerlendirmede, 6 hasta takipten çıktı. Kalan 14 hastanın 10’unda (%71,4) SF düzeylerinde bazal değerlere kıyasla ≥%10 azalma gözlendi.
TARTIŞMA
Bu çalışmada, hematolojik bozukluklar (%77,5) hiperferritineminin en sık görülen altta yatan nedeni olarak tanımlandı ve bunu onkolojik hastalıklar (%22,5) izledi. Bu hastalarda gözlenen hiperferritinemi, kronik kırmızı kan hücresi transfüzyonlarından kaynaklanan demir yüklenmesine ve malignite ile ilişkili kronik enflamasyona atfedilebilir2. Öte yandan, etkisiz eritropoez veya hemoliz ile karakterize kırmızı hücre bozuklukları, kırmızı kan hücresi transfüzyonu olmasa bile artmış demir emiliminin artmasına SF düzeylerinin yükselmesine12, bu da hematolojik bozuklukları olan hastalarda ek bir mekanizmayı temsil eder.
SF düzeyleri 1000 μg/L’nin üzerinde olan 95 hastayı içeren başka bir çalışmada aşağıdaki durumlar tespit edilmiştir: Hastaların %20,0’sinde karaciğer hastalığı, %17,9’unda böbrek hastalığı, %17,9’unda malign hastalıklar, %16,8’inde insan immün yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonu; %15,8’inde HIV ile ilişkili olmayan sistemik enfeksiyonlar, %10,5’inde kronik kan transfüzyonu gereksinimi ve %10,5’inde orak hücre sendromu mevcuttu5. Rapor edilen prevalanstaki varyasyonlar, demografik özellikler, coğrafi dağılım, genetik yatkınlık, çevresel maruziyetler, sağlık altyapısı ve çalışma tasarımı farklarına atfedilebilir.
Enflamasyon, pro-enflamatuvar sitokinlerin etkisiyle ferritin sentezini uyarır, apoptoz ve hücresel hasar yoluyla salınımını teşvik eder13. Bu çalışmada ortalama CRP ve ESH düzeyleri yükselmiş olsa da, akut faz reaktanları ile medyanın üstünde veya altında SF düzeylerine göre sınıflandırılan hastalar arasında anlamlı ilişki bulunmadı. Bu ilişki eksikliği, uç değerlerin varlığı, biyobelirteç ölçümünün zamanlaması, bireysel enflamatuvar yanıtlardaki değişkenlik ve ferritinin enflamasyondaki multifaktöryel rolü gibi çeşitli faktörlere atfedilebilir. İlginç bir şekilde, ortalama ESH düzeyi, SF düzeyleri medyanın altında olan hastalarda daha yüksekti, bu da bu alt grupta enflamatuvar yükün daha fazla olduğunu düşündürmektedir. Ancak, ESH’nin non-spesifik bir belirteç olduğu ve yaş, cinsiyet ve plazma protein kompozisyonundaki değişiklikler gibi enflamatuvar olmayan faktörlerden etkilenebileceğini kabul etmek önemlidir.
McKinnon ve ark.14 Avustralyalı yetişkin erkek ve kadınlarda GGT ile SF düzeyleri arasında bir korelasyon olduğunu göstermiştir (p<0,0001). Bu korelasyon tüm yaş gruplarında tutarlı bir şekilde gözlemlenmiştir ve vücut kitle indeksi düzeltmesinden etkilenmemiştir. Mevcut çalışmada, medyan düzeyleri üzerindeki SF düzeylerine sahip hastalar, medyan düzeyler altındaki SF düzeylerine sahip olanlara kıyasla anlamlı derecede daha yüksek serum GGT düzeyleri gösterdi (p=0,003). Bulgularımız önceki araştırmalarla uyumlu olup, metabolik disfonksiyon ile hiperferritinemi ile karakterize demir yüklenmesi sendromu arasında bir bağlantı olduğunu öne sürmektedir15. Alkolik dışı steatohepatit bu yüksek GGT düzeylerine katkıda bulunmuş olabilir2.
Kronik kırmızı kan hücresi transfüzyonları, organlarda organlarda toksik demir birikimine neden olarak, doku hasarına ve işlev bozukluğuna yol açabilir. Fazla demir sürekli toksisite riski oluşturur; ancak hasar genellikle demirin hızlı eliminasyonu ile geri döndürülebilir16. Demir şelatörlerinin doku demir düzeylerini etkili bir şekilde azalttığı, demir yüklenmesi ile ilişkili komplikasyonları hafiflettiği ve olaysız sağkalım sonuçlarını iyileştirdiği gösterilmiştir17. Mevcut çalışmada, hastaların yalnızca %22,5’i demir şelasyon tedavisi aldı. Bu düşük oran, tedaviye başlamak için optimal zamanlama konusunda farklı görüşlerin olması, hastaların tedaviye uyumunda yaşanan zorluklar, maliyet ve erişilebilirlikle ilgili sorunlardan kaynaklanıyor olabilir17. Gelişmiş ülkelerde, düzenli transfüzyon alan hastalarda demir yükünün izlenmesi ve şelasyon tedavisi ilerlemesinin değerlendirilmesi tipik olarak her üç ayda bir SF ölçümleri ile yoluyla yapılır16.
Çalışma Kısıtlılıkları
Çalışmamız retrospektif olduğundan, hematolojik bozuklukların spesifik alt grupları da dahil olmak üzere ayrıntılı bilgilerin elde edilmesi sınırlıydı. Hasta sayısı azdı. Hasta popülasyonumuz üçüncü basamak bir tıp merkezinden elde edildi; genel pratikte sık yaygın olarak karşılaşılan hastalıkların veya durumların tümünü temsil etmeyebilir. Hastaların tıbbi merkezimiz dışında aldığı kırmızı kan hücresi transfüzyonu sayısı kaydedilmedi, bu da demir yükünün düşük tahmin edilmesine neden olabilir. Çalışmanın güçlü yönleri arasında, yüksek ferritin eşik değeri (>1000 μg/L) yer almaktadır; bu da, SF düzeylerinin yükselmesine katkıda bulunabilecek birçok faktörün dışlanmasını sağlamıştır.
SONUÇ
Bu çalışmada, üçüncü basamak bir tıp merkezindeki hastalarda hiperferritineminin altında yatan nedenler incelenmiştir. Bulgularımız, hiperferritineminin altında yatan temel nedenin hematolojik bozukluklar olduğunu, bunun da muhtemelen etkisiz eritropoez, hemoliz, kronik enflamasyon ve kronik kırmızı kan hücresi transfüzyonlarının bir sonucu olabileceğini öne sürmektedir.
