ÖZ

Atezolizumab gibi immün kontrol noktası inhibitörleri, yaygın evre küçük hücreli akciğer kanseri (SCLC) olanlar da dahil olmak üzere kanser hastalarında sağkalım sonuçlarını önemli ölçüde iyileştirmiştir. Bununla birlikte, kullanımları, yaşamı tehdit edebilen pnömonit de dahil olmak üzere potansiyel olarak ciddi bağışıklık ile ilişkili yan etkilerle ilişkilidir. Bu yazıda, atezolizumab idame tedavisi sırasında grade 3 pnömonit gelişen 52 yaşında SCLC’li (SCLC) erkek hasta sunulmuştur. Kronik sigara içicisi olan hastada üçüncü idame dozundan sonra kuru öksürük ve nefes darlığı semptomları gelişmiştir. Radyolojik görüntülemede bilateral konsolidasyon ve buzlu cam opasiteleri görüldü. Atezolizumab kaynaklı pnömoni tanısı doğrulandı ve yüksek doz metilprednizolon (1 mg/kg/gün) tedavisi başlanarak klinik iyileşme sağlandı. Taburcu edildikten sonra, hasta steroidleri azaltırken semptomlarda bir nüksetme yaşamış ve bu da steroid dozunun artırılmasına neden olmuştur. Akut semptomların çözülmesinden sonra, uzun süreli steroid azaltma rejimi kullanılmış ve sonuçta steroidlerin başarılı bir şekilde kesilmesiyle sonuçlanmıştır. Bu olgu, özellikle nüks ettiğinde immün kontrol noktası inhibitörüne bağlı pnömoniti yönetmenin zorluklarını vurgulamakta ve kişiselleştirilmiş bir steroid azaltma protokolünün öneminin altını çizmektedir. Dikkatli izleme ile birlikte özel bir yaklaşım, immünoterapi etkinliği ve toksisite risklerini dengelemek için bireyselleştirilmiş tedavi stratejilerine duyulan ihtiyacı vurgulayarak bu komplikasyonu etkili bir şekilde yönetebilir. Steroid azaltma protokollerini optimize etmek ve immünoterapiyle ilişkili pnömonitin uzun vadeli sonuçlarını daha iyi anlamak için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.

GİRİŞ

Kanser hücreleri, genetik ve epigenetik değişikliklerden kaynaklanan ve potansiyel olarak bağışıklık sistemi tarafından tanınabilecek neoantijenler taşırlar. Ancak bu bağışıklık yanıtı genellikle tümör hücrelerindeki direnç mutasyonları, tümör kaynaklı lokal immünosupresyon, zayıflamış T-hücre sinyalleşmesi ve artmış immün öz tolerans nedeniyle başarısız olur. İmmün kontrol noktası inhibitörleri, çeşitli kanser türlerinde etkinliği birçok çalışma ile kanıtlanmış yeni anti-kanser terapötik ajanlardır¹. İmmünoterapiler, bağışıklık yanıtının güçlenmesine bağlı olarak geniş bir yan etki spektrumuna sahip olabilir. Cilt, karaciğer, gastrointestinal sistem, akciğer ve endokrin sistem etkilenebilir. Pnömonit, bu ilaç grubunun nispeten nadir fakat ölümcül yan etkilerinden biridir. Bununla birlikte, kontrol noktası inhibitörüne bağlı akciğer hastalığının klinik ve radyolojik özellikleri hakkında hala sınırlı bilgi bulunmaktadır. Yaygın evre küçük hücreli akciğer kanserinin (SCLC) standart birinci basamak tedavisi uzun yıllardır platin kemoterapisi ve etoposid kombinasyonudur². Yirmi yılı aşkın süredir uygulanmasına rağmen, %60-65 yanıt oranlarına karşın ortalama genel sağkalım yaklaşık 10 ay ile sınırlıdır^{3, 4}. SCLC, yüksek mutasyon oranlarına sahip bir tümör tipidir. Bu nedenle, tedaviye immün kontrol noktası inhibitörlerinin eklenmesinin sağkalıma olumlu katkı sağladığı IMpower133 klinik çalışmasıyla gösterilmiştir⁵. Bu yazıda, atezolizumab tedavisine bağlı gelişen derece 3 pnömonitin başarılı şekilde yönetildiği bir SCLC olgusu sunulmaktadır.

OLGU SUNUMU

Yaygın evre SCLC tanılı 52 yaşında erkek hasta, atezolizumab idame tedavisi almakta iken (10 gün önce 3. idame dozunu almıştı), üç gündür devam eden kuru öksürük ve nefes darlığı şikayetleriyle tıbbi onkoloji polikliniğine başvurdu. Hasta daha önce platin-etoposid ile birlikte 21 günde bir 1200 mg atezolizumab almış, dört kürün ardından parsiyel yanıt elde edilmesi üzerine tedavisi idame atezolizumab 1200 mg/21 gün olarak sürdürülmüştü. Otuz yılı aşkın süredir sigara içmekteydi ve ek hastalığı bulunmamaktaydı. Fizik muayenede bilateral solunum sesleri azalmış, sağ akciğerin oskültasyonunda “velkro tipi” ralleri duyulmuş, kalp hızı 115/dk, kan basıncı 115/80 mmHg, solunum sayısı 18/dk, ateş yok ve oda havasında oksijen satürasyonu %85 olarak ölçülmüştü. Elektrokardiyogramda sinüs taşikardisi dışında patoloji yoktu.

Laboratuvar incelemesinde beyaz küre, nötrofil ve monosit düzeyleri normal, C-reaktif protein (CRP) düzeyi artmıştı. İnfluenza A-B ve koronavirüs hastalığı-2019 hızlı testleri ile iki kan kültürü negatifti. Göğüs bilgisayarlı tomografide (BT) yamalı dağılım gösteren bilateral konsolidasyon ve buzlu cam dansiteleri izlendi (Şekil 1). İmmünoterapi ilişkili pnömonit ön tanısıyla hasta yatırılarak 1 mg/kg metilprednizolon tedavisine başlandı. Kortikosteroid tedavisinden birkaç gün sonra hastanın semptomları geriledi, akut faz yanıtı azaldı, oksijen satürasyonu düzeldi ve dispne ortadan kalktı. Bir haftalık gözlem süresince nüks gözlenmediğinden, hasta steroid doz azaltım şeması (her 5 günde 8 mg azaltma), pneumocystis carinii pnömonisi (PCP) profilaksisi ve kalsiyum + D vitamini desteği ile taburcu edildi. Yirmi gün sonra, 20 mg/gün metilprednizolon kullanırken nefes darlığı şikayetiyle tekrar başvurdu. Akut faz yanıtı yüksek ve dispnesi artmıştı. Göğüs BT ve BT anjiyografi çekildi, pulmoner emboli saptanmadı. Görüntüler lobar pnömoni(Şekil 2) ile uyumlu bulundu ve psödomonal enfeksiyonu kapsayan intravenöz antibiyotik tedavisi başlandı. Ancak 48-72 saat sonra çekilen kontrol BT’de düzelme izlenmedi ve kültürlerde üreme olmadı. Görüntülemelerde buzlu cam dansiteleri ve bilateral infiltrasyon artışı gözlendiğinden pnömonit nüksü düşünüldü ve metilprednizolon dozu 40 mg’ye çıkarıldı. Beş gün sonra klinik ve laboratuvar yanıt alındı, antibiyotik kesildi. Toplam 7 günlük 40 mg tedavi tamamlandıktan sonra hasta, her 10 günde 4 mg doz azaltım şemasıyla taburcu edildi. Takipte kortikosteroidler güvenli şekilde kesildi ve atezolizumab kalıcı olarak sonlandırıldı. Hasta, SCLC için tedavisiz izlenmektedir.

TARTIŞMA

Bu olgu, immün kontrol noktası inhibitörü ilişkili pnömonitin yönetimindeki zorlukları, özellikle de nüks eden olgularda tedavi sürecinin karmaşıklığını vurgulamaktadır. atezolizumab gibi immün kontrol noktası inhibitörleri, kanser tedavisinde önemli bir devrim yaratmıştır; ancak derece 3-4 pnömonit gibi ciddi immün ilişkili advers olaylara neden olabilmeleri, dikkatli ve uzun süreli bir yönetimi gerektirmektedir. Bu hastada steroid azaltım şemasının başarılı olması, immünoterapi faydasını yaşamı tehdit eden komplikasyon riskleriyle dengelemenin kişiselleştirilmiş ve uyarlanabilir stratejilerle mümkün olduğunu göstermektedir. Common Terminology Criteria for Adverse Events versiyon 5’e göre, günlük yaşam aktivitelerini etkileyen ve oksijen ihtiyacı doğuran immünoterapi ilişkili pnömonit, derece 3-4 olarak değerlendirilir⁶. European Society for Medical Oncology (ESMO) ve National Comprehensive Cancer Network kılavuzları, bu hastaların hastanede izlenmesini önermektedir^{7, 8}. Glukokortikoid tedavisi ve immünoterapinin kesilmesi tedavinin temelini oluşturur. Ayırıcı tanı açısından psödomonal pnömoni, PCP enfeksiyonu, hastalık progresyonu ve vasküler tromboembolik olayların dışlanması gereklidir. Kan kültürü, nazal sürüntü, balgam kültürü, metabolik ve biyokimyasal testler genellikle yapılır. Bronkoalveoler lavaj, mikroorganizma üretimi veya hastalık invazyonunu değerlendirmede yararlı olabilir. Ayrıca, psödomonal pnömoni ve PCP enfeksiyonunu kapsayan antibiyotik tedavisi önerilir.

Önceki çalışmalarda, pnömonit riskinin NSCLC ve RCC’de, ayrıca kombine immünoterapilerde melanomaya göre daha yüksek olduğu bildirilmiştir⁹. Erken evre SCLC’de yeni standart tedavi olan durvalumab konsolidasyon immünoterapisinde derece 3-4 pnömonit oranı %3,1 iken¹⁰, geniş evre SCLC’de atezolizumab alan hastalarda bu oran %0,5 olarak bildirilmiştir (IMpower133 çalışması). Kortikosteroidlere yanıt veren derece 3-4 pnömonitlerde optimal doz azaltım süresi ve hızı tam olarak net değildir. ESMO kılavuzları, steroid dozunun en az 6-8 hafta içinde azaltılmasını önermektedir. Eğer doz azaltımı sırasında semptom veya görüntüleme bulguları kötüleşirse, prednizon (veya eşdeğeri) bir önceki tolere edilen doza iki hafta geri döndürülmeli ve ardından azaltıma devam edilmelidir. Derece 4 pnömonit olgularında immünoterapi kalıcı olarak kesilirken, derece 2 olgularda yeniden başlanabilir. Derece 3 olgularda ise karar; pnömonitin seyri, tedavi yanıtı ve yaşam beklentisine göre bireyselleştirilmelidir.

SONUÇ

Kişiye özel steroid doz azaltım şeması ve uygun klinik takip, bu yaşamı tehdit eden komplikasyonun yönetiminde etkili olmuştur. İmmün kontrol noktası inhibitörleriyle ilişkili risklere rağmen, dikkatli bir yaklaşım olumlu sonuçlar elde edilmesini sağlayabilir. Bu durum, bireyselleştirilmiş steroid tedavi stratejilerinin ve yakın takibin önemini vurgulamaktadır. Steroid azaltımına ilişkin en uygun yaklaşımı belirlemek ve immünoterapi ilişkili pnömonitin uzun dönem etkilerini anlamak için ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.