ÖZET

Amaç:

Kalp hızı değişkenliği (KHD), kardiyak otonom fonksiyonun değerlendirilmesinde kullanılan non-invaziv bir yöntemdir. Çalışmamızda akciğer tutulumu olan sarkoidoz hastalarında KHD ölçüm sonuçları değerlendirilerek, kardiyak otonom fonksiyon üzerine etkisinin araştırılması amaçlanmıştır.

Gereç ve Yöntem:

Çalışmaya 18 akciğer tutulumlu sarkoidoz hastası ile yaş ve cinsiyet uyumlu 18 sağlıklı gönüllü bireyden oluşan kontrol grubu olmak üzere toplamda 36 kişi dahil edildi. Tüm hastalara transtorasik ekokardiyografi, elektrokardiyografi (EKG) ve 24-saat EKG Holter uygulandı. Holterde saptanan KHD parametreleri kullanılarak gruplar karşılaştırıldı.

Bulgular:

Zaman alan analizinde RMSDD ölçüm değerleri ve frekans alan analizinde düşük frekans değerleri sarkoidoz grubunda kontrol grubuna kıyasla anlamlı ölçüde düşük bulundu (p=0,043 ve p=0,045). Ayrıca korelasyon analizinde, PR süresi ile zaman alan parametrelerinden SDNN ve SDANN, frekans alan parametrelerinden yüksek frekans arasında istatistiksel olarak anlamlı negatif bir korelasyon saptandı (p=0,009, p=0,003, p=0,047 sırasıyla). Düşük frekans/yüksek frekans oranı, düzeltilmiş QT süresi ile pozitif korelasyon gösterdi.

Sonuç:

Akciğer tutulumlu sarkoidoz hastalarında KHD parametrelerinde saptanan değişiklikler, azalmış parasempatik tonus ve vagal düzenlemeye bozulmuş kardiyak yanıt ile ilişkili olup, bu durum kardiyak aritmilere yatkınlık, ani kardiyak ölüm ve atriyoventiküler iletim bozukluğuna sebep olabilir.

GİRİŞ

Sarkoidoz, non-kazeifiye granülomların varlığı ile karakterize, nedeni bilinmeyen kronik sistemik bir hastalıktır¹. En sık akciğer ve lenfatik sistem tutulsa da birden fazla vücut sistemini ve sıklıkla genç ve orta yaşlı erişkinleri etkiler². Klinik kardiyak sarkoidoz ventriküler aritmiler, ileti anormallikleri, kalp yetmezliği ve ani ölüm ile kendini gösterebilir³. Kalp hızı (HR) solunum, termoregülasyon, kan basıncı regülasyonu, renin-anjiyotensin sistemi, sirkadiyen ritimler ve diğer faktörlerin bir sonucu olarak değişir⁴. Ayrıca, her bir kalp atışının aralıkları, otonom sinir sistemi (OSS) tarafından efferent vagal ve sempatik sinir uyarıları yoluyla değiştirilen bazı benzersiz fizyolojik mekanizmalara bağlıdır⁵.

Diyabet, kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü sonrası ve bazı sistemik hastalıklarda OSS’nin işlev bozukluğu yüksek mortalite riski ile ilişkilidir^6-9. Kardiyovasküler hastalık varlığında otonomik fonksiyonun bozulması, olumsuz bir prognozla ilişkilendirilen aritmogenez ve ani kardiyak ölümün patofizyolojisinde güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir¹⁰.

Kardiyak otonomik fonksiyonun değerlendirilmesi, önemli bir non-invaziv yöntem olarak kabul edilen HR değişkenliğinin (KHD) değerlendirilmesi ile gerçekleştirilir. Bu yöntem, sempatik ve parasempatik aktivitedeki ritmik değişikliklerden kaynaklanan ardışık kalp atımları arasındaki aralıktaki osilasyon ile kardiyak otonomik modülasyon hakkında dolaylı bilgi sağlar^11,12.

Kalp atış hızındaki yüksek değişkenlik, iyi işleyen bir otonomik kontrol mekanizmasına sahip sağlıklı bir bireyi işaret ederek, iyi bir adaptasyona gösterir. Tersine düşük bir değişkenlik, genellikle OSS’nin anormal ve yetersiz uyarlanabilirliğinin bir işaretidir ve fizyolojik bir işlev bozukluğunun varlığına işaret eder¹³.

Pulmoner sarkoidozlu hastalarda otonomik disfonksiyon hakkında çok az şey bilinmektedir. Bu çalışmanın amacı, pulmoner sarkoidoz hastalarında kardiyovasküler OSS fonksiyonunu değerlendirmek için bir araç olarak KHD’yi değerlendirmektir.

GEREÇ VE YÖNTEM

Hastalar

Bu prospektif çalışma göğüs hastalıkları kliniğinde pulmoner sarkoidoz tanısı konulan klinik ve histolojik tanıları olan hasta grubunu içermektedir. Kardiyoloji polikliniğinde 24 saatlik Holter monitörizasyonu, 12 kanallı elektrokardiyografi (EKG), ekokardiyografik (EKO) inceleme, kan örneği analizi ve başlangıç muayenesi yapıldı. İskemik kalp hastalığı, önemli kapak anormallikleri, kalp yetmezliği veya kardiyomiyopati, diyabet, böbrek yetmezliği, serebrovasküler hastalık, tiroid hastalığı, atriyoventriküler nod iletim anormalliği ve kalp pili implantasyon öyküsü gibi önceden tıbbi tanıları olan hastalar veya otonomik regülasyona müdahale edebilecek herhangi bir ilaç almakta olanlar da dışlandı. Bu hastaların hiçbirine daha önce kardiyak sarkoidoz tanısı konmamıştı. Son hasta grubu 18 hastadan, kontrol grubu ise 18 sağlıklı gönüllüden oluştu. Hedeflerin ve protokolün ayrıntılı bir açıklamasının ardından her hastadan yazılı bilgilendirilmiş onam alındı. Çalışma Helsinki Bildirgesi’nde belirtilen etik ilkelere uygun olarak yapılmıştır ve Trakya Üniversitesi Bilimsel Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır (protokol no: 2016/258, tarih: 23.11.2016).

Kalp Hızı Değişkenliğinin Analizi

Hastalara üç kanallı bir DMS Holter Kaydedici (DM Systems Co. LTD., Beijing/Çin) kullanılarak 24 saatlik EKG izleme uygulandı. Kayıt hızı 2 mm/s ve örnekleme hızı 300 Hz idi. Bir ön analiz, gürültünün, artefaktların, prematüre atımların veya ekstrasistolik sonrası duraklamaların sonraki analizlerden hariç tutulmasına olanak sağladı. Daha sonra tüm bantlar, onaylanmış bir CardioScan KHD programı (sürüm 11.5, DM Software Inc.) kullanılarak KHD’yi ölçmek için analiz edildi. Yalnızca Avrupa Kardiyoloji Derneği ve Kuzey Amerikan Kalp Pili ve Elektrofizyoloji Derneği’nin çalışma ekibi tarafından önerilen standartları karşılayan, KHD yorumu için kabul edilebilir EKG kayıtları analiz edildi. Program, Q dalgasının başlangıcından T dalgasının sonuna kadar geçen süre olan ortalama QT aralığını hesaplamaktadır. T dalgasının sonu, T dalgası taban çizgisiyle birleştiğinde eğimdeki maksimum değişiklik noktası olarak tanımlandı. QT aralığı, Düzeltilmiş QT (QTc) hesaplanarak HR için düzeltildi. QTc, Bazett denklemi [QTc=QT aralığı (ms) / √(60/kalp hızı)] ile hesaplandı. Ayrıca holter programı, P dalgasının başlangıcından QRs kompleksinin başlangıcına kadar geçen süre olan ortalama PR aralığını hesaplamaktadır.

Zaman Alanı Analizi

Tüm kayıttan ortalama RR (tüm normal RR aralıklarının ortalaması) süresi ve KHD’nin aşağıdaki zaman alanı ölçümleri hesaplandı: Tüm normal RR aralıklarının standart sapması (SDNN), tüm 5 dakikalık segmentlerde RR aralıklarının ortalamalarının standart sapması (SDANN), ardışık RR aralıklarının farkının karekökü (RMSSD), >50 ms farklı komşu normal RR aralıklarının yüzdesi (pNN50).

Spektral Analiz

Spektral ölçümler, hızlı Fourier dönüşümü (FFT) yöntemi kullanılarak hesaplandı. Spektral grafikler, 0,01 ila 1,0 Hz arasındaki toplam osilatuar gücün yanı sıra frekans alanının iki alt kümesinin tanımlanmasına olanak sağlamaktadır: Düşük frekans (LF) (0,04-0,15 Hz) ve yüksek frekans (HF) (0,15-0,40 Hz).

Ekokardiyografi

Transtorasik EKO, hastanın klinik verilerine kör olan yazarlardan biri tarafından, 2-4 MHz fazlı array transdüserli bir GE Vingmed ultrason sistemi VII (GE Healthcare, Horten, Norveç) kullanılarak yapıldı. Amerika Ekokardiyografi Derneği’nin önerilerine göre EKG monitörizasyonu altında standart EKO pozisyonlarda bulunan hastalardan kayıtlar alındı. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (EF), modifiye Simpson yöntemi kullanılarak ölçüldü. Sol ventrikül diyastolik fonksiyon parametreleri, mitral kapak yaprakçıkların uçlarına yerleştirilen örnek hacim ile, apikal 4-odalı görüntülemede elde edilen pulsed-wave Doppler ile, transmitral akış hızları ile ölçüldü. Ölçümler, E/A oranını hesaplamak için transmitral erken diyastolik hızlı doluş (E-dalgası) ve atriyal kasılma geç dolum (A-dalgası) hızlarını içeriyordu. Triküspit anüler düzlem sistolik ekskürsiyon (TAPSE), M modu ile apikal dört boşluklu görüntülemeden elde edildi.

İstatistiksel Analiz

Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) yazılımı (sürüm 17.0, SPSS Inc., Chicago, IL, ABD) kullanılarak istatistiksel bir analiz yapıldı. Sürekli değişkenler ortalama±standart deviasyon (SD) ve medyan (minimum-maksimum) olarak ifade edildi. Sürekli değişkenler, bağımsız örnekler t-testi veya Mann-Whitney U testi kullanılarak karşılaştırıldı. EKG ölçümler ile zaman parametreleri ve KHD’nin spektral analizi arasındaki korelasyonlar Spearman korelasyon katsayısı ile hesaplandı.

BULGULAR

Çalışılan 18 sarkoidoz hastasının (11 kadın, 7 erkek) yaş ortalaması 55,9 (±8,6 SD) yıl iken, 18 kontrol olgusunun (11 kadın, 7 erkek) yaş ortalaması 52,3 (±14,8 SD) yıl idi. Gruplar arasındaki yaş farkı istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı (p=0,367) (Tablo 1). Hasta ve kontrol grupları arasındaki EKO değerleri karşılaştırıldı; %EF hasta grubunda kontrol grubuna göre daha düşüktü, ancak istatistiksel olarak anlamlı değildi (p>0,05). Mitral akımın darbeli (pulsed) Doppler incelemesinde (diyastolik disfonksiyonun bir indeksi) E/A oranının inversiyonu 15 hastada, kontrol grubunda ise 6 bireyde elde edildi (p=0,007). Hasta grubunda LV sistol sonu çapı daha büyük olmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı olmamasına rağmen (p>0,05), aynı grupta LV diyastol sonu çapı anlamlı olarak daha büyüktü (65,1±21,7’ye karşı 45,8±3, 9; p=0,001). TAPSE, sarkoidoz grubunda kontrol deneklerine göre daha düşüktü. Bu da istatistiksel olarak anlamlıydı (21,1±3,1’e karşı kontroller için 23,2±2,9; 0,032) (Tablo 1).

KHD analizi, kontrol deneklerine kıyasla tüm zaman alanı ve frekans alanı KHD parametrelerinde dikkate değer bir azalma ortaya çıkardı. Zaman alanı analizlerinde hasta grubunda SDNN, SDANN ve pNN50 değerleri kontrol grubuna göre daha düşüktü. İstatistiksel olarak anlamlı değillerdi (tümü p>0,05), buna karşın RMSDD değerleri hasta grubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak azaldı (18,3±4,4’e karşı kontroller için 26,9±13,5; p=0,043).

Frekans alanı analizlerinde sarkoidoz hastaları ve kontroller arasındaki LF gücünün karşılaştırılması istatistiksel olarak anlamlı bir fark gösterdi (18,1±5’e karşı kontroller için 22,6±5,7; p=0,045). Sarkoidoz hastalarında HF bileşeni azaldı ancak anlamlı farklılık göstermedi (p>0,05). Ayrıca LF/HF oranı biraz arttı ancak istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p>0,05). Hasta grubunda 24 saatlik Holter monitörizasyonu sırasında ortalama HR kontrol grubuna göre daha düşüktü (p>0,05) (Tablo 2).

Korelasyon analizinde, PR süresi, tüm zaman alanı ve frekans alanı parametreleri ile negatif korelasyon gösterdi. Ayrıca SDNN, SDANN ve HF değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklar vardı (sırasıyla p=0,009, p=0,003, p=0,047). Ek olarak, LF/HF oranı ile PR süresi arasında pozitif korelasyon vardı ancak anlamlı bir fark yoktu (p>0,05). QTc süresi, tüm zaman alanı ve frekans alanı parametreleriyle de negatif ilişkiliydi. LF/HF oranı, QTc süresi ile pozitif korelasyon gösterdi. KHD ve QTc süresi ile tüm korelasyonlar istatistiksel olarak anlamlı değildi (p>0,05) (Tablo 3).

TARTIŞMA

KHD’yi ölçerek otonom sistemin invazif olmayan değerlendirmesi, bazı kardiyak ve sistemik hastalıklarda klinik ve prognostik olarak faydalı bilgiler verir. KHD’deki değişikliklerin, enfarktüs sonrası mortalitenin güçlü ve bağımsız bir belirleyicisi olduğu ve kalp yetmezliği olan hastalarda ve diyabetik otonom nöropatisi olan hastalarda prognostik önemi olduğu gösterilmiştir^7,8,14. Bu nedenle, OSS’yi ve modülasyonunu değerlendirme yöntemleri, kalp hastalarında olduğu kadar non-kardiyak hastalarda da istenmeyen kardiyovasküler olayları önlemek için çok önemlidir.

KHD bir dizi yöntemle değerlendirilebilir. En yaygın olarak kullanılanları frekans alanı ve zaman alanı analizleridir. Bu yöntemlerde ölçümler, rutin bir 24 saatlik ambulatuvar EKG’den belirlenen her bir ardışık normal QRs kompleksi arasındaki zaman aralıklarının analizine dayanır⁴.

SDNN, 24 saatlik bir süre boyunca tüm normal RR (NN) aralıklarının SD’yi ölçen en yaygın zaman alanı KHD parametresidir. SDNN, kayıt süresinin tamamındaki değişkenlikten sorumlu tüm bileşenler olarak kabul edilir¹¹. Normal R-R aralıkları arasındaki farklardan türetilen en yaygın kullanılan değişkenler RMSSD, pNN50 ve NN50’dir¹⁵. Bu ölçümler, normal sinüs ritmi ve AV-nodal fonksiyonun varlığında ventilasyon tarafından yönlendirilen normal R-R aralıklarının parasempatik modülasyonunu değerlendirir^4,11,16.

Frekans alanı yöntemleri, HR’nin sinyallerini frekans ve yoğunluğa göre ayırır. KHD’yi dört ana spektral banda ayırmak için FFT veya otoregresif (AR) modelleme kullanılabilir; çok LF bandı, LF bandı ve HF bandı ve ultra LF¹¹.

HF 0,15 ila 0,4 Hz aralığındadır. Normal solunum hızı, parasempatik veya vagal aktiviteyi yansıtan HF bandı içindedir ve bu nedenle bu bant, solunum döngüsü ile ilgili HR varyasyonlarına karşılık geldiği için sıklıkla solunum bandı olarak adlandırılır¹⁶. Bu HR değişikliklerinin respiratuvar sinüs aritmisi olduğu bilinmektedir^11,16.

Hem sempatik hem de parasempatik sinir sistemleri tarafından modifiye edilen ve baro-reseptör sisteminden büyük ölçüde etkilenen LF gücü, 0,04 ila 0,15 Hz bant genişliğine sahiptir^4,17. Bazı yazarlar tarafından, mutlak ve normalize LF güçleri, HR’nin sempatik modülasyonunun bir indeksi olarak kabul edilmiş ve LF’nin HF gücüne oranı, sempatik ve parasempatik aktiviteler arasındaki dengenin bir değerlendirmesi olarak kullanılmıştır, buna sempatovagal denge denir^14,18.

Bu çalışmada, tüm zaman alanı parametrelerinin azaldığını bulduk. RMSSD dışında istatistiksel olarak anlamlı olmasalar da sempatovagal dengenin bozulması olarak değerlendirilebilir. RMSSD, ventilasyon tarafından yönlendirilen parasempatik modülasyonu yansıtır; bu nedenle, değişen solunum performansı ve kalp üzerindeki azalmış parasempatik aktivite, RMSSD’de istatistiksel olarak anlamlı bir düşüşe neden olabilir.

Aktop ve ark.¹⁹ tarafından tasarlanan çalışmada 31 pulmoner sarkoidoz hastası, 24 saat boyunca gündüz ve gece KHD parametreleri için ayrı ayrı incelendi. Yirmi dört saatlik SDNN değerlerinin tüm zaman dilimlerinde azaldığını bulmuşlardır. Uslu ve ark.’nın²⁰ yaptığı çalışmada, non-kardiyak sarkoidoz hastalarında gözlemlenen SDNN değerleri kontrollerle karşılaştırıldığında azalmıştır. Bu bulguları, eşlik eden sempatik baskınlık ile vagal aktivitede azalma olarak yorumlamışlardır.

Ayrıca Aktop ve ark.¹⁹ tarafından çalışılan 24 saatlik LF ve HF gibi frekans parametreleri kontrol grubuna göre anlamlı derecede düşüktü. Ek olarak, 24 saatlik LF/HF oranlarının biraz arttığını ancak istatistiksel olarak anlamlı olmadığını gözlemlediler. Bu sonuçlar çalışmamızla karşılaştırıldığında paraleldi. Çalışmamızda sarkoidozlu hastalarda sağlıklı kontrollere kıyasla spektral analizde HF ve LF bileşenlerde KHD azalmıştı. LF ile ilgili olarak, istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı. Kalp üzerindeki azalmış vagal kontrol ve sempatovagal dengenin sempatik baskınlığa kayması olarak yorumlanabilir.

Ayrıca, sonuçlarımız 24 saatlik LF/HF oranlarının hafifçe arttığını ancak istatistiksel olarak anlamlı olmadığını gösterdi. Aynı şekilde Tiran ve ark.²¹ 12 sarkoidoz hastası ve HF alanındaki KHD için ortalama değerleri önemli ölçüde azalmış 12 sağlıklı kontrol denekle çalışmışlardır. Bu sonuç, sarkoidozlu hastalarda HF bileşeninde azalmış KHD’nin ortaya çıktığı, muhtemelen azalmış parasempatik tonus ve vagal modülasyona kardiyak yanıtı yansıttığı şeklinde yorumlandı. Aynı çalışmada sarkoidoz hastalarında LF’nin HF gücüne oranının (LF/HF) arttığını bulmuşlardır. Bu bulgular ışığında sarkoidoz hastalarında artmış LF/HF oranlarının değişmiş bir sempatovagal dengeyi yansıttığı söylenebilir.

Hsiao ve ark.’nın²² çalışmasında, geçici VVI pacemaker öncesi ve sonrasında 15 AV blok hastası ve normal AV iletimi olan 15 denek, AV bloğu olan hastalarda anlamlı ölçüde azalan SDNN, pNN50 ve RMSSD olarak zaman alanlı KHD analizi için PP aralıklarını tespit etmek için ezofagel bir kılavuz kullanılarak araştırıldı. AV bloğu olan hastalarda LF/HF oranı artmış ve geçici bir ventriküler inhibe kalp pili (VVI) yerleştirildikten sonra artmaya devam ederken, VVI yerleştirilmesinden sonra zaman alanı parametreleri normale dönmüştür. Çalışmamızda, tüm zaman alanı ve frekans alanı parametrelerinin PR süresi ile negatif ilişkili olduğunu bulduk. Zaman alanı değerleri olarak SDNN ve SDANN ve frekans alanı değeri olarak HF istatistiksel olarak anlamlıydı. Ayrıca, bu çalışmada LF/HF oranı ile pozitif korelasyon bulunmuştur. Bu durum sarkoidoz hastalarında azalmış parasempatik tonus ve değişmiş sempatovagal dengenin AV iletimini geciktirebileceği şeklinde değerlendirilebilir.

Bulgulara göre, azalmış KHD herhangi bir derecede atriyoventriküler blok, malign aritmi ve ani ölüme katkıda bulunabilir. Tedavinin zamanına ve türüne karar verme sürecinde klinisyene yardımcı olabilir.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Bu çalışmanın potansiyel kısıtlılıkları, nispeten küçük örneklem büyüklüğü olabilir ve bu nedenle katılımcı merkezlerin sayısı arttırılmalı ve sonuçlar daha kapsamlı çalışmalarla doğrulanmalıdır.

SONUÇ

Sonuç olarak, verilerimiz KHD’nin otonom disfonksiyonu değerlendirmede invaziv olmayan, ucuz ve etkili bir yöntem olabileceğini ve ayrıca pulmoner sarkoidoz hastalarında prognoza katkıda bulunabileceğini göstermektedir.

Etik

Etik Kurul Onayı: Çalışma için Trakya Üniversitesi Bilimsel Araştırmalar Etik Kurulu’ndan onay alınmıştır (protokol no: 2016/258, tarih: 23.11.2016).

Hasta Onayı: Çalışmamıza dahil edilen tüm hastalardan bilgilendirilmiş onam formu alınmıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: A.M., G.T., M.A., Konsept: A.M., G.T., M.A., Dizayn: A.M., G.T., M.A., Veri Toplama veya İşleme: A.M., G.T., Analiz veya Yorumlama: A.M., M.A., Literatür Arama: A.M., G.T., M.A., Yazan: A.M., G.T., M.A.

Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.

References

Ogedengbe JO, Adelaiye AB, Kolawole OV. Effects of exercise on PR intervals, QRS durations and QTC intervals in male and female students of University of Abuja. J Pak Med Assoc. 2012;62:273-5.

Iannuzzi MC, Rybicki BA, Teirstein AS. Sarcoidosis. N Engl J Med. 2007;357:2153-65.

Gilotra N, Okada D, Sharma A, Chrispin J. Management of Cardiac Sarcoidosis in 2020. Arrhythm Electrophysiol Rev. 2020;9:182-8.

McCraty R, Shaffer F. Heart Rate Variability: New Perspectives on Physiological Mechanisms, Assessment of Self-regulatory Capacity, and Health risk. Glob Adv Health Med. 2015;4:46-61.

Hainsworth R. Physiology of the Cardiac Autonomic System, in Clinical Guide to Cardiac Autonomic Tests, M. Malik (eds). Dordrecht: Springer; 1998:p.3-28.

Vinik AI, Casellini C, Parson HK, Colberg SR, Nevoret ML. Cardiac Autonomic Neuropathy in Diabetes: A Predictor of Cardiometabolic Events. Front Neurosci. 2018;12:591.

Nolan J, Batin PD, Andrews R, Lindsay SJ, Brooksby P, Mullen M, et al. Prospective study of heart rate variability and mortality in chronic heart failure: results of the United Kingdom heart failure evaluation and assessment of risk trial (UK-heart). Circulation. 1998;98:1510-6.

Huikuri HV, Stein PK. Clinical application of heart rate variability after acute myocardial infarction. Front Physiol. 2012;3:41.

Ferri C, Emdin M, Giuggioli D, Carpeggiani C, Maielli M, Varga A, et al. Autonomic dysfunction in systemic sclerosis: time and frequency domain 24 hour heart rate variability analysis. Br J Rheumatol. 1997;36:669-76.

Lombardi F, Mäkikallio TH, Myerburg RJ, Huikuri HV. Sudden cardiac death: role of heart rate variability to identify patients at risk. Cardiovasc Res. 2001;50:210-7.

Heart rate variability: standards of measurement, physiological interpretation and clinical use. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Circulation. 1996;93:1043-65.

Lahiri MK, Kannankeril PJ, Goldberger JJ. Assessment of autonomic function in cardiovascular disease: physiological basis and prognostic implications. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1725-33.

Pumprla J, Howorka K, Groves D, Chester M, Nolan J. Functional assessment of heart rate variability: physiological basis and practical applications. Int J Cardiol. 2002;84:1-14.

Ewing DJ, Campbell IW, Clarke BF. The natural history of diabetic autonomic neuropathy. Q J Med. 1980;49:95-108.

Li K, Rüdiger H, Ziemssen T. Spectral Analysis of Heart Rate Variability: Time Window Matters. Front Neurol. 2019;10:545.

Shaffer F, McCraty R, Zerr CL. A healthy heart is not a metronome: an integrative review of the heart’s anatomy and heart rate variability. Front Psychol. 2014;5:1040.

Houle MS, Billman GE. Low-frequency component of the heart rate variability spectrum: a poor marker of sympathetic activity. Am J Physiol. 1999;276:H215-23.

Malliani A, Pagani M, Lombardi F, Cerutti S. Cardiovascular neural regulation explored in the frequency domain. Circulation. 1991;84:482-92.

Aktop Z, Tanrıverdi H, Uygur F, İşleyen A, Kalaycı B, Gursoy YC, et al. Diurnal characteristics of heart rate variability in patients with sarcoidosis. Herz. 2017;42:498-504.

Uslu N, Akyol A, Gorgulu S, Eren M, Ocakli B, Celik S, et al. Heart rate variability in patients with systemic sarcoidosis. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2006;11:38-42.

Tiran B, Heller I, Isakov A, Barnea O, Greif J, Topilsky M. Heart rate variability in sarcoidosis: a frequency domain analysis. Eur J Intern Med. 2004;15:518-22.

Hsiao HC, Chiu HW, Lee SC, Kao T, Chang HY, Kong CW. Esophageal PP intervals for analysis of short-term heart rate variability in patients with atrioventricular block before and after insertion of a temporary ventricular inhibited pacemaker. Int J Cardiol. 1998;64:271-6.

Akciğer Tutulumu Olan Sarkoidozun Kardiyak Otonom Disfonksiyon Üzerine Etkisi