ÖZET

Amaç:

Çalışmamızın amacı aşikar diyabeti olmayan hastalarda insülin direncinin (IR) atriyal fibrilasyon (AF) ile ilişkisini araştırmaktır.

Gereç ve Yöntem:

Çalışmamıza 18 yaş ve üzeri hipertansiyon dışında kronik hastalığı olmayan hastalar dahil edildi. Hastaların tıbbi öyküleri alındı, fizik muayeneleri ve kan tahlilleri yapıldı ve elektrokardiyografileri çekildi. Tetkiklerinde aşikar diyabet saptanan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Hastalar normal sinüs ritminde (NSR) olan grup ve AF’si olan grup olmak üzere ikiye ayrıldı ve IR analiz edildi.

Bulgular:

Çalışmaya 132’si (%66) NSR’de ve 68’i (%34) AF ritminde olan toplam 200 hasta (108 kadın, yaş ortalaması 67,33±8,37 yıl) dahil edildi. NSR’de ve AF ritminde olan hastalar arasında açlık plazma glikoz seviyeleri açısından fark bulunmazken (sırası ile 102,65±7,49 mg/dL ve 99,68±9,46 mg/dL; p=0,09), açlık insülin düzeyi açısından anlamlı bir fark tespit edildi (sırasıyla 11,06±2,71 mg/dL ve 8,48±2,64 mg/dL; p<0,0001). İnsülin direnci [homeostatik model değerlendirmesi (homeostatic model assessment HOMA-IR)] ortalaması AF grubunda NSR grubuna göre anlamlı düzeyde yüksek tespit edildi (sırası ile 2,90±0,79 ve 2,10±0,46; p<0,0001). İnsülin direnci olan (HOMA-IR >2,4) hastaların oranı AF grubunda NSR grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek bulundu (sırasıyla %76,47 ve %28,78; p<0,0001). Regresyon analizleri yapıldı. Çok değişkenli regresyon analizi HOMA-IR’deki her bir birimlik artışın AF riskini 2,56 kat artırdığını gösterdi.

Sonuç:

Diyabet ve AF birlikteliğinin sık görülmesinde ana faktörün hiperglisemiden çok, öncesinde gelişen IR olduğu düşünülmüştür. IR’nin erken tespiti ve tedavisi, AF gelişimini ve ilişkili morbidite ve mortaliteyi azaltabilir.

GİRİŞ

Atriyal fibrilasyon (AF), dünya çapında %2 prevalansı ile en yaygın kardiyak aritmidir¹. AF, iskemik inme, kalp yetmezliği ve mortalite oranlarındaki artışlarla ilişkilidir. Diabetes mellitus (DM), AF için en önemli risk faktörlerinden biridir. Kohort ve olgu kontrol çalışmalarının bir meta-analizi, DM’li hastaların DM’si olmayan hastalara kıyasla %40 daha yüksek AF riskine sahip olduğunu göstermiştir². Aşikar DM oluşmadan önce insülin direnci (IR) ve prediyabet evreleri geçilir ancak bu evreler sessiz oldukları için fark edilemeyebilir. Son çalışmalar, IR’yi AF’nin gelişiminden sorumlu bir risk faktörü olarak göstermiştir³. DM ve AF arasındaki ilişki gösterilmiştir, ancak sebebin aşikar diyabet geliştikten sonra hiperglisemi mi yoksa çok daha erken gelişen IR mi olduğu tartışmalıdır. Çalışmamızın amacı, değiştirilebilir bir risk faktörü olan IR ile AF arasındaki ilişkiyi ortaya koymaktır.

GEREÇ VE YÖNTEM

Çalışmamız İstanbul Medipol Üniversitesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulu (karar numarası: 77, onay tarihi: 21.01.2021) tarafından onaylanarak, 1975 Helsinki Bildirgesi ve 2013 yılındaki değişikliğine uygun olarak yapılmıştır. Çalışma Ocak 2020-Haziran 2021 tarihleri ​​arasında İstanbul Medipol Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi’nde gerçekleştirilmiştir. Hastalara çalışma hakkında bilgi verildi ve onam formu imzalatıldı. On sekiz yaş ve üzeri, muayenemiz sırasında yapılan iki ölçümden sonra sistolik kan basıncı 140 mmHg’nin üzerinde, diyastolik kan basıncı 90 mmHg’nin üzerinde olan veya antihipertansif ilaç kullanan hastalar çalışmaya dahil edildi. Güç analizi için Lee ve ark. ⁴ referans olarak alınmıştır. Tehlike oranı=1,61, %95, güven aralığı=1,14-2,29 ve p=0,007 olan yeni başlangıçlı AF ile yüksek homeostatik model değerlendirmesi (HOMA-IR) arasındaki tahmin dikkate alınarak, grup başına örneklem büyüklüğü 0,05 tip 1 hata ve çalışma gücü %80 ile minimum 60 olarak hesaplanmıştır. %20 kayıpla toplam 200 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların tıbbi öyküleri alındı ​​ve ağırlık, boy ve vücut kitle indeksi (VKİ, kg/m²) gibi detaylı fizik muayeneleri yapıldı. Açlık plazma glukozu, açlık insülini, IR için HOMA-IR, hemoglobin A1c (HbA1c), lipid profili, böbrek ve karaciğer fonksiyonları, tiroid fonksiyonları, serum elektrolitleri ve elektrokardiyogramları içeren kan testleri alındı. Sekonder hipertansiyon, bilinen diyabet ve açlık kan şekeri 126 mg/dL üzerinde olanlar, antidiyabetik ilaç kullananlar, kontrolsüz tiroid hastaları, bilinen kardiyovasküler hastalığı veya kalp yetmezliği olanlar, onkolojik tedavi görenler, nörolojik hastalığı olanlar ve çalışmaya katılmak istemeyenler çalışmadan çıkarılmıştır. Hastalar normal sinüs ritmi (NSR) grubu ve AF grubu olarak iki gruba ayrıldı ve IR varlığı açısından analiz edildi. HOMA-IR değeri >2,4 olan hastalar IR olarak kabul edildi.

İstatistiksel Analiz

Veriler Statistical Package for the Social Sciences Version 15.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, ABD) kullanılarak analiz edildi. Sürekli ve nicel değişkenler ortalama ve standart sapma olarak ifade edildi. Ayrık nitel değişkenler için ki-kare analizi yapıldı. Sürekli değişkenleri analiz etmek için eşleştirilmemiş öğrenci t-testi kullanıldı. AF varlığı ile IR varlığı arasındaki korelasyon değerlendirildi ve Pearson sayısı (r değeri) kaydedildi. %30’un üzerinde bir korelasyon anlamlı bir ilişki olarak kabul edildi. <0,05 p değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. HOMA-IR, VKİ, yaş ve cinsiyeti içeren tek değişkenli ve çok değişkenli lojistik regresyon analizleri yapıldı.

BULGULAR

Çalışmaya yaş ortalaması 67,33±8,37 yıl olan 200 hasta (108 kadın, 92 erkek) dahil edildi. NSR’li hastaların oranı %66 (n=132; 72 kadın, 60 erkek) ve AF’li hastaların oranı %34 (n=68; 36 kadın, 32 erkek) idi. AF’li hastalarda ortalama yaş 66,41±8,58, NSR’li hastalarda 67,80±8,29 yıl idi. NSR ve AF gruplarında çalışma parametrelerinin (yaş, cinsiyet, açlık plazma glukoz düzeyi, açlık insülin düzeyi, VKİ ve HOMA-IR değeri) demografik özellikleri ve bulguları Tablo 1’de sunulmuştur. NSR ve AF’si olan hastalar arasında yaş ve cinsiyet dağılımı açısından anlamlı fark bulunmadı (yaş için p=0,44 ve cinsiyet için p=0,23). AF ve NSR’li hastalar arasında açlık plazma glukoz düzeyi (sırasıyla 102,65±7,49 mg/dL ve 99,68±9,46 mg/dL; p=0,09) açısından anlamlı fark bulunmazken, açlık insülin düzeyi (sırasıyla 11,06±2,71 mg/dL ve 8,48±2,64 mg/dL; p<0,0001) ve HOMA-IR değeri (sırasıyla 2,90±0,79 ve 2,10±0,46; p<0,0001) açısından AF ve NSR’li hastalar arasında anlamlı fark vardı. NSR’li 132 hastanın 38’inde (%28,8) ve AF’si olan 68 hastanın 52’sinde (%76,5) IR saptandı; AF’li hastalarda IR’li hastaların oranı anlamlı olarak daha yüksekti (p<0,0001). AF ile HOMA-IR arasında pozitif anlamlı korelasyon bulundu (r=0,43, p<0,0001). Ortalama VKİ, AF’li hastalarda 30,43±9,89 kg/m² ve sinüs ritmi olan hastalarda 26,18±5,32 kg/m² idi. AF ile VKİ arasında anlamlı pozitif korelasyon bulundu (r=0,33, p<0,05). Ayrıca açlık kan şekeri, açlık insülin, HOMA-IR ve VKİ arasında da anlamlı pozitif korelasyon saptandı (sırasıyla r=0,39, p<0,0001, r=0,62, p<0,0001 ve r=0,62, p<0,0001). Yaş, açlık kan şekeri, açlık insülin seviyesi, HOMA-IR ve VKİ’nin AF üzerindeki etkisi tek değişkenli lojistik regresyon kullanılarak değerlendirildi. Açlık kan şekeri, açlık insülin düzeyi, HOMA-IR ve VKİ anlamlı bulundu. HOMA-IR, açlık kan seviyesi ve açlık insülin seviyesinden hesaplandı; bu nedenle, çoklu bağlantıdan kaçınmak için çok değişkenli lojistik regresyon analizine yalnızca HOMA-IR ve VKİ parametreleri dahil edildi. Çok değişkenli lojistik regresyon modeline göre sadece HOMA-IR AF’yi etkiler. HOMA-IR’deki her “1” birimlik artış, 2,56 kat daha fazla AF’ye neden olur (Tablo 2).

TARTIŞMA

DM’li hastalar, AF ve AF ile ilişkili morbidite ve mortalite geliştirme açısından yüksek risk altındadır⁵. Diyabetik hastalarda AF’nin sık görülmesinin nedeninin, aşikar diyabet gelişmesinden sonra ortaya çıkan hiperglisemi mi yoksa çok daha erken ortaya çıkan IR mi olduğu tartışmalıdır. Son yıllarda ana nedenin IR olduğunu öne süren çalışmalar yapılmıştır^6,7. Buna göre, AF gelişiminde hipergliseminin mi yoksa çok daha erken bir IR’nin mi baskın faktör olduğunu araştırmayı amaçladık ve bu nedenle bu çalışmaya sadece IR’si olan hastalar dahil edildi ve aşikar DM’si olan hastalar dışlandı. AF dünyada en sık görülen aritmidir ve insidansı yaşla birlikte artar. Hem ortak risk faktörlerine sahip olmaları hem de patogenezde yer alan ortak mekanizmaların bulunması nedeniyle hipertansiyon ve AF sıklıkla birlikte görülmektedir⁸. Hipertansiyonun neden olduğu sol ventrikül hipertrofisi ve sol atriyal yeniden şekillenmenin AF’nin gelişiminden sorumlu olduğu düşünülmektedir⁹. Çalışmamıza dahil edilen 200 hastanın tamamı hipertansifti ve yaş ortalamaları yüksekti (67,33±8,37 yıl), bu nedenle yüksek oranda AF (%34) saptadık. Bu çalışmada AF’li grup ile NSR’li grup karşılaştırıldığında yaş, cinsiyet ve ortalama açlık kan şekeri açısından iki grup arasında anlamlı fark bulunmadı. VKİ, açlık insülin ve HOMA-IR ortalaması AF’li grupta anlamlı olarak yüksek bulundu. Çok değişkenli lojistik regresyon analizi değerlendirildiğinde sadece HOMA-IR’nin AF’yi etkilediği belirlendi. Analiz sonucuna göre HOMA-IR değerindeki her 1 birimlik artış 2,56 kat daha fazla AF’ye neden olduğu bulunmuştur.

Aşikar DM ortaya çıkmadan önce IR evresi geçilir. Aşırı beslenme, hareketsiz yaşam ve metabolik bozukluklara bağlı olarak dolaşımda artan serbest yağ asidi seviyeleri (lipotoksisite) ve hiperglisemi (glukotoksisite) IR’yi başlatan ve sürdüren faktörlerdir. Sekiz bin yüz yetmiş beş hastada IR’nin uzun süreli AF insidansı riskine katkısını araştırmak için ileriye dönük bir çalışma yapılmıştır. DM ve AF’si olmayan denekler başlangıçta çalışmaya dahil edildi ve iki yılda bir yapılan kontrollerde AF gelişimi için takip edildi. 12,3 yıllık medyan takip sırasında 136 denekte AF gelişti (insidans oranı: 1,89/1.000 hasta-yılı) ve IR’li hastaların AF gelişme riskinin olmayanlara göre %60 daha yüksek olduğu bildirildi⁴. Diyabette Kardiyovasküler Riski Kontrol Etme Eylemi çalışması, agresif DM yönetiminin HbA1c’yi <%6 tutmayı amaçladığını ve %7,0-7,910 HbA1c’yi hedefleyen standart bir tedaviye kıyasla AF insidansını azaltmada başarısız olduğunu bulmuştur¹⁰. Bu çalışmalar, AF gelişimindeki ana faktörün hiperglisemiden çok IR olduğunu düşündürmektedir. Patofizyolojik olarak, enflamasyon, endotelyal disfonksiyon ve miyokardiyal steatoz gibi IR’ye bağlı değişiklikler, atriyal dilatasyona ve yapısal ve elektriksel yeniden şekillenmeye yol açar ve böylece AF ile sonuçlanır¹¹. Hücresel düzeyde IR ve AF arasındaki ilişkiyi incelemek için sıçanlar üzerinde yapılan bir çalışmada, IR’nin artmış oksidatif stres, artmış hücre içi kalsiyum, artmış interstisyel fibroz ve artmış aritmi riski dahil olmak üzere atriyal yeniden şekillenmenin çeşitli yönleriyle ilişkili olduğu ortaya çıkmıştır¹². IR ve AF gelişimi arasındaki ilişkiyi gösterdikten sonra, çalışmalar IR’yi bozan ajanların AF gelişiminin insidansını azaltıp azaltamayacağına odaklandı. Bir meta-analizde, tiazolidinonların AF gelişme riskinde %30’luk bir azalmaya yol açtığı gösterilmiştir¹³. Tayland’da yapılan bir çalışmada, metformin monoterapisi alan yeni tanı almış tip 2 DM hastaları ile ilaç tedavisi almayan hastalar karşılaştırılmış ve metforminin diyabetik hastalarda AF gelişme oranını azalttığı bulunmuştur¹⁴. Bu çalışmalar, IR’yi kıran oral antidiyabetik ajanların, intraselüler oksidatif stresi azaltarak ve IR’yi geliştirerek atriyal miyosit yapısal yeniden şekillenmesini önleyebileceğini, prediyabetli hastalarda AF’yi önlemede etkili olabileceğini göstermiştir¹⁵. Çalışmamızda NSR’li ve AF’li hastalar arasında cinsiyet farkı bulunmadı. Yaklaşık 30 yıldır takip edilen 15.000’den fazla katılımcı üzerinde yapılan bir kohort çalışması, yaşam boyu AF geliştirme riskinin kadınlarda %30 ve erkeklerde %36 olduğunu göstermiştir¹⁶. AF insidansı kadınlarda daha düşüktür, ancak 75 yaş üstü erkekler ve kadınlar karşılaştırıldığında kadınlarda AF prevalansı daha yüksektir. Artan yaşam beklentisi nedeniyle AF oranları erkek ve kadınlarda benzerdir^17,18. Çalışmamızda cinsiyet açısından iki grup arasında anlamlı fark olmamasının nedeninin katılan hastaların yaş ortalamalarının yüksek olması olduğu düşünülmüştür. IR hemen hemen her zaman obeziteye eşlik eder ve birçok çalışma obezite ile AF arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir^19-21. On altı çalışmayı içeren bir meta-analizde, VKİ 30 kg/m²’nin üzerinde olan bireylerde AF riskinin %49 arttığı bulunmuştur²². Bir başka çalışmada ise kilo yönetiminin faydalı kardiyak yeniden şekillenmeye yol açtığı ve AF yükü ve ciddiyetinde azalma sağladığı bildirilmiştir²³. Çalışmamızda ortalama VKİ değeri IR olan hastalarda 30,4 kg/m², IR olmayan hastalarda 26,2 kg/m² olarak hesaplanmıştır. Bu çalışmalarla uyumlu olarak bizim çalışmamızda da VKİ ve IR değerleri yüksek olan hastalarda AF daha sık saptanmıştır.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmamızın bazı sınırlamaları vardır. Öncelikle 200 hasta üzerinde yapılan tek merkezli bir çalışmadır. Konuyla ilgili daha fazla hasta içeren çok merkezli çalışmalara ihtiyaç vardır. Çalışmanın ikinci kısıtlılığı hastalardan anlık elektrokardiyografi çekilmiş olmasıdır. Bu durum paroksismal AF hastalarını gözden kaçırmamıza neden olmuş olabilir. Son olarak, çalışmanın üçüncü sınırlılığı kesitsel bir çalışma olmasıdır. AF ve IR varlığı eş zamanlı olarak incelenmiştir. Bu nedenle, bu iki koşul arasında anlamlı bir pozitif korelasyon bulsak da, nedensel ilişkiyi net bir şekilde ortaya koymak zordur. Konuyla ilgili neden-sonuç ilişkisini net bir şekilde ortaya koyan geniş ölçekli kohort çalışmaları yapılması faydalı olacaktır.

SONUÇ

Çalışmamız, IR’deki her birim artışın AF riskini 2,56 kat artırdığını göstermiştir. DM ve AF arasındaki ilişki açıktır; ancak çalışmamızın sonuçları, daha önce öne sürüldüğünün aksine bu ilişkide hipergliseminin minör bir rolü olduğunu düşündürmektedir ve asıl nedenin çok daha önce gelişen IR olduğu düşünülmüştür. AF gelişiminden sorumlu IR gibi değiştirilebilir risk faktörlerinin erken tespiti ve tedavisi, ciddi morbidite ve mortaliteye neden olan AF gelişme riskini azaltabilir.

Etik

Etik Kurul Onayı: Çalışmamız İstanbul Medipol Üniversitesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır (karar numarası: 77, onay tarihi: 21.01.2021).

Hasta Onayı: Çalışmamıza dahil edilen tüm hastalardan bilgilendirilmiş onam formu alınmıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: D.E., Konsept: E.Y., Dizayn: E.Y., Veri Toplama veya İşleme: D.E., Analiz veya Yorumlama: E.Y., Literatür Arama: E.Y., Yazan: E.Y., D.E.

Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.