ÖZET

Amaç:

Popülasyon ve laboratuvara özgü tiroid hormonları için trimester spesifik rasyonel referans aralıkları oluşturmaktır.

Gereç ve Yöntem:

Çalışma üçüncü basamak bir sağlık kuruluşunda kadın doğum polikliniğinde Nisan 2021-Ağustos 2021 tarihleri arasında gerçekleştirildi. Her üç trimesterde de herhangi bir risk faktörü ve antitiroperoksidaz pozitifliği olmayan sağlıklı gebeler çalışmaya alındı. Serum tiroid stimülan hormon (TSH), serbest tiroksin (FT4) ve serbest triiyodo-tironin (FT3) düzeyleri elektrokemilüminesans tekniği ile ölçüldü. Trimester spesifik referans aralıkları, medyan değerlerin katları (MoM) ile TSH, FT3 ve FT4 değerlerinin 5. ve 95. persentilleri belirlendi.

Bulgular:

Toplamda, 140’ı birinci trimesterde, 204’ü ikinci trimesterde ve 140’ı üçüncü trimesterde olmak üzere 484 sağlıklı gebe çalışmaya alındı. İlk trimester için kadınların %90’ı (n=126) referans sınırlarındaydı (0,19-3,25 uIU/mL ve 0,19-3,25 MoM) ve %11,1’inin (n=14) TSH seviyeleri 2,5 uIU/L’nin üzerindeydi. İkinci trimester için, %90,2 (n=184) referans sınırlarında (0,65-3,83 uIU/mL ve 0,4-2,36 MoM) TSH seviyelerine sahipti ve %8,15’i (n=15) 3 uIU/L’nin üzerinde TSH seviyelerine sahipti. Üçüncü trimesterde kadınların %90,7’si (n=127) referans sınırlarında (0,62-3,78 uIU/mL ve 0,39-2,35 MoM) ve %3,15’i (n=4) 3 uIU/L’nin üzerinde TSH değerlerine sahipti.

Sonuç:

Gebe kadınlarda tiroid hastalığının doğru teşhisi ve yönetimi maternal-fetal sonuçlar için çok önemlidir. Bu çalışmada üç trimester için belirlenen referans aralıklarının tümü, 2011 Amerikan Tiroid Birliği kılavuzunun önerilen sabit aralıklarından daha yüksek bulunmuştur.

GİRİŞ

Sağlıklı bir gebelik için tiroid bozukluklarının teşhis ve tedavisi önemlidir. Gebelikte tiroid disfonksiyonu, düşük, erken doğum, düşük doğum ağırlığı, preeklampsi, plasental abrupsiyon ve ölü doğum gibi olumsuz gebelik sonuçlarına yol açabilir^1-3. Fetüsün tiroid bezi gebeliğin 10-12. haftalarına kadar işlev görmez ve bu nedenle 20. haftaya kadar hormonları gerektiği gibi üretemez³. Bu haftalarda maternal tiroid hormonları plasenta yoluyla embriyoya ulaşır ve fetüsün gelişiminde çok önemli bir rol oynar⁴. Ayrıca, ortaya konulan yeni kanıtlar, fetüsün nörolojik gelişiminde tiroid hormonunun önemini desteklemektedir⁵. Tiroid disfonksiyonunun teşhisi temel olarak tirotropin veya tiroid stimule edici hormon (TSH) ve serbest tiroksin (FT4) ölçümüne dayanır⁶. Gebelik, artan renal iyot atılımı, tiroksin bağlayıcı globulin, tiroid hormon sentezi ve insan koryonik gonadotropinin (hCG) tiroid uyarıcı etkileri ile ilişkilidir⁷. Gebe kadınlarda tiroid fonksiyon testleri tüm bu faktörlerden etkilenir⁷. Gebelikte tiroid disfonksiyonu prevalansı %2-4’tür³, ancak popülasyona dayalı kesme değerleri belirlenmemiş olduğundan tanı zordur. Laboratuvar referans aralıkları, tiroid hormon seviyeleri ile klinik hastalık arasındaki ilişkiyi göstermez⁸. Subklinik ve aşikar hipotiroidizmi teşhis etmek için genellikle birinci trimester için 2,5 mU/L ve ikinci veya üçüncü trimester için 3,0 mU/L’lik bir üst limit TSH referans aralığı kullanılır³. Üst limitler (2,5-3 mU/L) için sabit kesme değerlerinin kullanılması ile TSH ölçümlerinin %8-28’i yüksek olarak kabul edilir⁹. TSH üst sınırı olarak popülasyona dayalı gebeliğe özgü referans aralığı kullanılmış olsaydı, ölçümlerin %3-4’ü yüksek olarak kabul edilecekti ve popülasyona dayalı gebeliğe özgü bu üst sınırlar literatürde genellikle 2,5 veya 3 mU/L’nin üzerinde bulunmuştur⁹. Son zamanlarda, 2017 Amerikan Tiroid Derneği (American Thyroid Association, ATA) ve Amerikan Kadın Hastalıkları ve Doğum Uzmanları Koleji (American College of Obstetricians and Gynecologists) kılavuzları, gebelikte tiroid fonksiyon bozukluğunu teşhis etmek amacıyla TSH ve FT4 için gebeliğe özgü ve laboratuvara özgü referans aralıklarının hesaplanmasını ve kullanılmasını önermiştir¹⁰. Bu çalışmanın amacı, tiroid hormonları için medyan değerlerin katları (MoM) ile trimester ve popülasyona dayalı laboratuvara özgü rasyonel referans aralıkları oluşturmaktır.

GEREÇ VE YÖNTEM

Araştırma, üçüncü basamak bir sağlık merkezinin kadın doğum polikliniğinde Nisan 2021 ile Ağustos 2021 tarihleri arasında yapıldı. Sağlık Bilimleri Üniversitesi Sancaktepe Şehit Prof. Dr. İlhan Varank Eğitim ve Araştırma Hastanesi Bilimsel Araştırmalar Etik Kurul’undan çalışma için onay alındı (no: 2021/146, tarih: 21.04.2021). Çalışma, NCT04860622 klinik çalışma numarası ile ClinicalTrials.gov protokol kayıt ve sonuç sistemine kaydedildi. Çalışmaya katılan kadınlardan yazılı onam alındı. Çalışmaya iyotlu tuz tüketimi veya iyot desteği ile rutin antenatal obstetrik bakım için polikliniğe başvuran herhangi bir trimesterde tekil gebeliği olan kadınlar alındı.

Dışlama kriterleri şu şekildeydi:

- Tüp bebek gebeliği, ailede tiroid hastalığı öyküsü, önceden var olan tiroid hastalığı, tiroide etki eden ilaç kullanımı, diğer otoimmün hastalıkları ve gebelik komplikasyonları (gestasyonel diyabet, hiperemezis, hipertansiyon) olan gebeler ilk değerlendirmelerde çalışma dışı bırakıldı.

- Daha önceki gebeliklerinde diyabet veya gebelik komplikasyonları öyküsü olan gebeler de çalışma dışı bırakıldı.

- Son analiz yapılmadan gebelik takibinde gestasyonel diyabet, hipertansif bozukluk gibi gebelik komplikasyonları oluşmuşsa, ilk trimesterde çalışmaya alınan gebeler çalışma dışı bırakıldı.

- Anti tiroperoksidazı (anti-TPO) 34 IU/mL’nin üzerinde olan ve sonografik tiroid değerlendirmesinde herhangi bir anormallik rapor edilen kadınlar, referans aralık değerlendirilmesinden dışlanmanın ikinci adımı olarak çalışma dışı bırakıldılar.

- Gebelerin rutin obstetrik bakımında gebelik yaşı, gravidite, parite ve kürtaj sayısı sorgulandı. Başlangıçta seçilen hamile kadın kohortu, beta-hCG, TSH, FT4, serbest triiyodo-tironin (FT3) ve anti-TPO için test edildi. Ayrıca mümkünse kadınlar sonografik tiroid değerlendirmesine yönlendirildi. Anti-TPO negatif çalışma kohortunun boyutu, gebelik sırasında tiroid fonksiyonu referans aralıkları hakkındaki önceki önerilere göre belirlendi³.

Kadınların gebelik yaşı, son regl tarihi ve ultrason taraması ile baş-popo uzunluğu ölçümü ile birlikte belirlendi. İki tarih arasında önemli bir fark olduğunda, gebelik haftasını belirlemek için ultrason taraması kullanıldı. Gebeliğin ilk trimesteri 7-13 hafta 6 gün arası, ikinci trimester 14 hafta ile 27 hafta 6 gün arası ve üçüncü trimester doğuma kadar 28 hafta ve üzeri olarak tanımlandı. Serum TSH, FT4 ve FT3 ve anti-TPO değerleri, Roche Diagnostics’in (Mannheim, Almanya) ticari olarak mevcut kitleri kullanılarak Elecsys 801 analizörü ile elektrokemilüminesans (ECL) tekniği ile ölçüldü. Sekiz-on saatlik açlıktan sonra her denekten venöz kan örnekleri alındı ve TSH, FT4, FT3 ve anti-TPO açısından test edildi. Testin gerçekleştirildiği laboratuvarda kullanılan yetişkinler için referans aralıkları aşağıdaki gibiydi: TSH: 0,50-5,10 uIU/mL, FT4: 0,93-1,7 ng/dL, FT3: 2,04-4,4 pg/dL. Inter ve intra-assay varyasyonlar TSH için sırasıyla %1,0 ve %1,5, FT4 için sırasıyla %1,6 ve %3,2 ve FT3 için sırasıyla %1,9 ve %2,2 idi. Tiroid sonografik değerlendirmesi, deneyimli bir sonografi uzmanı tarafından 7,5 MHz lineer dönüştürücü ile Toshiba Aplio 300 (Toshiba Medical Systems, Tokyo, Japonya) kullanılarak yapıldı. Sonografi uzmanı tarafından bildirilen herhangi bir anormallik, deneğin bu çalışmadan çıkarılması için dikkate alındı.

İstatistiksel Analiz

Toplanan veriler Statistical Package for the Social Sciences yazılımı versiyon 22.0 (IBM Corp., Armonk, NY, ABD) kullanılarak analiz edildi. Demografik verilerin normalliği Shapiro Wilk testi kullanılarak değerlendirildi. Demografik veriler, normal dağılmayan veriler için medyan±çeyrekler arası aralık ve normal dağılan veriler için ortalama±standart sapma olarak verildi. Sürekli değişkenlerin karşılaştırılmasında uygun olduğunda tek yönlü ANOVA ve Kruskal-Wallis testleri kullanıldı. Denekler klinik olarak sağlıklı olarak seçildiğinden, aykırı değerlerin dışlanması yapılmadı. Normallik varsayımı için TSH, FT3 ve FT4 değerleri log-transforme edildi. Trimester spesifik referans aralıkları TSH, FT3 ve FT4 değerlerinin 5. ve 95. persentilleri ile belirlendi. TSH, FT3 ve FT4’nin MoM değerleri hesaplandı ve her trimesterin referans aralıkları 5. ve 95. persentillerde bulundu. <0,05 p değerinin anlamlı bir farklılığı gösterdiği kabul edildi.

BULGULAR

Toplamda 526 kadın bu çalışmaya dahil edildi. Yüksek anti-TPO düzeyleri nedeniyle 40 kadın ve sonografik değerlendirmede tiroidit bulgusu olan 2 kadın çalışma dışı bırakıldı. Genel olarak, çalışmanın son analizi için 140’ı birinci trimesterde, 204’ü ikinci trimesterde ve 140’ı üçüncü trimesterde olmak üzere 484 sağlıklı hamile kadın dahil edildi. Kadınların demografik ve obstetrik özellikleri ile laboratuvar sonuçları her trimestere göre Tablo 1’de özetlenmiştir. Tiroid hormon düzeyleri ve MoM değerleri için referans aralıkları (medyan, 5. ve 95. persentiller) Tablo 2, 3 ve 4’te sunulmuştur. İlk trimester için, kadınların %90’ının (n=126) TSH seviyeleri (0,19-3,25 uIU/mL) referans aralıklar içindeydi ve 126 kadından %11,1’inin (n=14) TSH seviyeleri ilk trimester sabit üst sınırın üzerindeydi (2,5 uIU/L) (Şekil 1). İkinci trimester ile ilgili olarak, 184 kadının %90,2’si (n=184) referans aralıklarda (0,65-3,83 uIU/mL) TSH seviyelerine sahipti ve %8,15’i (n=15) sabit üst sınırın üzerinde TSH seviyelerine sahipti (3 uIU/L) (Şekil 2). Üçüncü trimesterde kadınların TSH düzeylerinin %90,7’si (n=127) referans aralıklar içindeydi (0,62-3,78 uIU/mL) ve 127 kadının %3,15’i (n=4) sabit üst sınırın (3 uIU/L) üzerinde TSH düzeylerine sahipti (Şekil 3). Birinci, ikinci ve üçüncü trimester TSH seviyeleri referans aralıklarında, 5 (%3,97), 7 (%3,80) ve 5 (%3,94) gebede FT4 seviyesi sırasıyla birinci, ikinci ve üçüncü trimesterlerin 5. persantil FT4 seviyesinin altında bulundu.

TARTIŞMA

Kurumumuz için sağlıklı bir hamile kadın kohortunda TSH, FT4 ve FT3 değerleri için referans seviyeleri belirlendi. Üst referans limitleri, 2011 ATA kılavuzunda tavsiye edilen sabit 2,5 uIU/L ve 3 uIU/L üst limitlerinin üzerinde bulundu. 2,5 uIU/L ve 3 uIU/L değerindeki sabit üst sınırlar, bu çalışmadaki yeni referans değerlerle karşılaştırıldığında, birinci, ikinci ve üçüncü trimesterlerin sırasıyla %11,1, %8,15 ve %3,15’inde aşırı tanı ve aşırı tedaviye yol açacaktır. Tiroid disfonksiyonu için evrensel tarama ve özellikle riskli gebeler için önerilen tarama hakkında bir tartışma vardır^6,11,12; ancak, sağlık hizmeti sunucuları büyük ölçüde evrensel tarama yapmaktadırlar¹³. Ayrıca, mevcut verilere göre kime tedavi uygulanacağı, ne zaman tedavi edileceği ve tedavinin yararlı olup olmadığı konusunda devam eden bir tartışma vardır¹². Bu bağlamda, tiroid hastalığı olmayan hamile kadınlarda popülasyon düzeyinde tiroid fonksiyonu için lokal olarak belirlenmiş referans aralıkları önerilmiştir^6,10. Gebe kadınlarda tiroid hormonlarının popülasyona dayalı referans aralıkları ile ilgili son kılavuzların önerileri izlenerek çeşitli çalışmalar yapılmıştır^3,14-16. Bildiğimiz kadarıyla, bu makalenin yazıldığı sırada ülkemizden çıkan sadece iki çalışma vardı^14,15. Bu çalışmalarda 2,5 ve 97,5 persantiller referans aralıklar olarak alınmıştır. Akarsu ve ark.’nın¹⁴ çalışmasında, TSH için sırasıyla 0,49-2,33 mIU/L, 0,51-3,44 mIU/L ve 0,58-4,31 mIU/L referans aralıkları birinci, ikinci ve üçüncü trimester için bulunmuştur. Birinci trimester üst referans sınırı, 2011 ATA kılavuzunun sabit üst sınırından ve bu çalışmada bulunan üst sınırdan daha düşüktür. Bulur ve ark.¹⁵ TSH için referans aralıklarını birinci trimester için 0,005-3,65 mIU/L, ikinci trimester için 0,011-3,63 mIU/L ve üçüncü trimester için 0,2-3,46 mIU/L olarak bulmuşlardır. Bu çalışmadaki üst limitler, sabit 2011 ATA kılavuzu üst limitlerinden ve bizim üst referans limitlerimizden daha yüksektir. FT4 limitleri ile ilgili olarak, bu çalışmadaki limitler mevcut çalışmaya göre daha düşüktü ve limitler bizim çalışmamıza benzer şekilde birinci trimesterden üçüncü trimestere doğru düşüyordu.

Mevcut çalışmada tiroid hormon düzeylerinin ölçümü için ECL kitleri kullanıldı. ECL kitlerini kullanan diğer çalışmalar, TSH için 2011 sabit ATA limitlerinden daha yüksek referans limitleri önermişlerdir^17-19. Marwaha ve ark.¹⁸ ve Kurioka ve ark.¹⁹, ortalama TSH değerlerinin birinci trimesterden üçüncü trimestere kadar arttığını ve FT4 değerlerinin ilerleyen gebelikle birlikte düştüğünü saptamışlardır. Bu bulgular bizim çalışma bulgularımız ile benzerlik göstermektedir. Ancak Kumar ve ark.¹⁷ FT4 ve FT3 değerlerinin birinci trimesterden ikinci trimestere kadar yükseldiğini ve ikinci trimesterden üçüncü trimestere doğru düştüğünü ortaya koymuşlardır. Kanaatimizce, Çin’de yapılan bir çalışmada belirtildiği gibi gebe kadınlarda TSH önce baskılanmış, ardından FT4, FT3 ve beta-hCG düzeylerindeki değişikliklerle ilgili şekilde yükselmiştir²⁰. Son ATA kılavuzu, anti-TPO pozitif kadınlar için bir istisna yapmaktadır ve TSH düzeyi 2,5 mU/L’nin üzerindeyse tedavinin düşünülebileceğini önermektedir. Başka bir çalışma bu konuyu araştırmış ve anti-TPO pozitif kadınlarda 4 mU/L’nin üzerindeki TSH düzeyleri için tedavinin erken doğum oranını düşürmede faydalı olduğunu bildirmiştir²¹. Bu faydalı etki, anti-TPO negatif kadınlar için de mevcuttur²². Bununla birlikte, ötiroid kadınların veya tiroid otoimmünitesi olan subklinik hipotiroidik kadınların tedavisine ilişkin veriler sınırlıydı ve büyük örneklemli yapılacak randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardı². Mevcut çalışmada, bilinen tiroid hastalığının dışlanmasına ek olarak, nitelikli bir referans popülasyonu oluşturmak amacıyla anti-TPO negatif gebeler dahil edilmiştir. Aşikar hipertiroidizm, tüm gebeliklerin %0,1 ila %0,4’ünü etkileyen nadir bir durumdur²³. Gebelik için normal aralığı aşan bir FT4 ve/veya FT3 (veya total T4 ve/veya total T3) ölçümünün yanı sıra baskılanmış (0,1 mU/L) veya saptanamayan (0,01 mU/L) serum TSH değeri, hamilelik sırasında aşikar hipertiroidizmi teşhis etmek için kullanılmalıdır¹⁰. İkinci ve üçüncü trimesterler için önerilen TSH alt limitleri 0,2 ve 0,3 mU/L’dir¹⁰. Bu çalışmada, TSH için alt sınırlar önerilen alt sınırların üzerindeydi; ancak bu bulgu Türkiye’den yapılan diğer bir çalışmayla benzerdi¹⁴. Bu çalışmada TSH ve FT4 değerleri MoM olarak ifade edilmiş olup, farklı testler ile elde edilen bu değerlerin yorumlanması ve karşılaştırılması için önerilmiştir^3,8. Referans aralıklarını erken gebelikte TSH ve FT4 MoM değerleri olarak özetleyen önceki bir çalışmada, TSH MoM değerleri alt sınır için 0,04-0,44, üst sınır için 2,34-3,37 MoM arasında değişmiş ve FT4 MoM değerleri alt sınır için 0,71-0,80 MoM ve üst sınır için 1,25-1,60 arasında değişmiştir³.Bu çalışmada TSH ve FT4 için MoM değerleri bu sınırlar içindeydi.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Bu çalışmada idrar iyot konsantrasyonu ölçülememiştir. Popülasyonun medyan idrar iyot konsantrasyonu, referans popülasyonun iyot yeterliliği veya eksikliği durumu için kullanılmıştır²⁴. Özellikle gebeliğin başlangıcında anne ve fetüs için yeterliliğin sağlanması için, renal iyot klirensinin artması ve maternal tiroksin üretiminin artması ile gebelerin iyot gereksinimleri de artar^3,24. Sun ve Xia²⁵, Donovan ve ark.²⁶, Akarsu ve ark.¹⁴ ve Bulur ve ark.’nın¹⁵ çalışmalarında idrar iyot konsantrasyonu dikkate alınmamıştırve Kostecka-Matyja ve ark.’nın²⁷ çalışmasında iyot profilaksisi alan hamile kadınlar bir çalışma kohortu olarak alınmışlardır. Azizi ve ark.’nın²⁸ çalışmasında idrar iyot seviyesi ölçümü ve tiroid ultrasonografi değerlendirmesi dikkate alınmıştır. Mevcut çalışmada, iyot eksikliğinin olası etkisini en aza indirmek için iyotlu tuz ve iyot takviyesi kullanan gebeler çalışmaya alındı.

Mevcut çalışmanın diğer kısıtlılıkları, kısıtlı tesis ve teknik zorluklar nedeniyle tiroid ultrasonografisi ile değerlendirilen hasta sayısının az olması ve çalışma popülasyonunun tüm maternal ve neonatal sonuçlarını araştıracak kadar devam etmemesidir.

SONUÇ

Hamile kadınlar için tiroid hastalığının doğru teşhisi ve yönetimi, maternal-fetal sonuçlar için çok önemlidir. Bu çalışmada, tiroid fonksiyon bozukluğu tanısı için MoM değerleri ile tiroid hormon düzeyleri için trimester ve laboratuvara özgü rasyonel referans aralıkları oluşturuldu. Üç trimester için belirlenen referans aralıklarının tümü, 2011 ATA kılavuzunun önerilen sabit aralıklarından daha yüksekti. Hamile kadınlar için popülasyona dayalı laboratuvara özgü referans limitleri oluşturmak için maternal-fetal sonuçları içeren iyi tasarlanmış çalışmalar yapılmalıdır.

Etik

Etik Kurul Onayı: Sağlık Bilimleri Üniversitesi Sancaktepe Şehit Prof. Dr. İlhan Varank Eğitim ve Araştırma Hastanesi Bilimsel Araştırmalar Etik Kurulu’ndan çalışma için onay alındı (no: 2021/146, tarih: 21.04.2021).

Hasta Onayı: Retrospektif çalışmadır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: A.B.T., M.Y., G.T., D.E., D.B., B.D.T., Konsept: A.B.T., M.Y., B.D.T., M.A.S., N.T., Dizayn: A.B.T., M.Y., G.T., D.E., B.D.T., M.A.S., N.T., Veri Toplama veya İşleme: A.B.T., M.Y., G.T., D.E., D.B., B.D.T., Analiz veya Yorumlama: A.B.T., M.Y., D.E., D.B., N.T., Literatür Arama: A.B.T., M.Y., D.E., D.B., M.A.S., Yazan: A.B.T., M.Y., M.A.S., N.T.

Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.

References

Andersen SL, Olsen J, Wu CS, Laurberg P. Low Birth Weight in Children Born to Mothers with Hyperthyroidism and High Birth Weight in Hypothyroidism, whereas Preterm Birth Is Common in Both Conditions: A Danish National Hospital Register Study. Eur Thyroid J. 2013;2:135-44.

Ge GM, Leung MTY, Man KKC, Leung WC, Ip P, Li GHY, et al. Maternal Thyroid Dysfunction During Pregnancy and the Risk of Adverse Outcomes in the Offspring: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105:dgaa555.

Medici M, Korevaar TI, Visser WE, Visser TJ, Peeters RP. Thyroid function in pregnancy: what is normal? Clin Chem. 2015;61:704-13.

Chan SY, Vasilopoulou E, Kilby MD. The role of the placenta in thyroid hormone delivery to the fetus. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2009;5:45-54.

Korevaar TIM, Medici M, Visser TJ, Peeters RP. Thyroid disease in pregnancy: new insights in diagnosis and clinical management. Nat Rev Endocrinol. 2017;13:610-22.

ACOG (The American College of Obstetricians and Gynecologiest). Clinical Management Guidelines for Obstetrician – Gynecologists. Thyroid Disease in Pregnancy. Obstet Gynecol. 2020;135:261-8.

Glinoer D. The regulation of thyroid function in pregnancy: pathways of endocrine adaptation from physiology to pathology. Endocr Rev. 1997;18:404-33.

Bestwick JP, John R, Maina A, Guaraldo V, Joomun M, Wald NJ, et al. Thyroid stimulating hormone and free thyroxine in pregnancy: expressing concentrations as multiples of the median (MoMs). Clin Chim Acta. 2014;430:33-7.

Korevaar TIM. The upper limit for TSH during pregnancy: why we should stop using fixed limits of 2.5 or 3.0 mU/l. Thyroid Res. 2018;11:5.

Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, Brown RS, Chen H, Dosiou C, et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid. 2017;27:315-89.

Günkaya OS, Kıyak H, Ekiz A, Gedikbaşı A. Gestational outcomes of thyroid function in the first trimester. Perinat J. 2017;25:121-6.

van der Spek AH, Bisschop PH. Universal screening for thyroid disease SHOULD NOT be recommended before and during pregnancy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020;34:101429.

Stagnaro-Green A, Dong A, Stephenson MD. Universal screening for thyroid disease during pregnancy should be performed. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020;34:101320.

Akarsu S, Akbiyik F, Karaismailoglu E, Dikmen ZG. Gestation specific reference intervals for thyroid function tests in pregnancy. Clin Chem Lab Med. 2016;54:1377-83.

Bulur O, Atak Z, Ertugrul DT, Beyan E, Gunakan E, Karakaya S, et al. Trimester-specific reference intervals of thyroid function tests in Turkish pregnants. Gynecol Endocrinol. 2020;36:413-6.

Derakhshan A, Shu H, Broeren MAC, de Poortere RA, Wikström S, Peeters RP, et al. Reference Ranges and Determinants of Thyroid Function During Early Pregnancy: The SELMA Study. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103:3548-56.

Kumar A, Gupta N, Nath T, Sharma JB, Sharma S. Thyroid function tests in pregnancy. Indian J Med Sci. 2003;57:252-8.

Marwaha RK, Chopra S, Gopalakrishnan S, Sharma B, Kanwar RS, Sastry A, et al. Establishment of reference range for thyroid hormones in normal pregnant Indian women. BJOG. 2008;115:602-6.

Kurioka H, Takahashi K, Miyazaki K. Maternal thyroid function during pregnancy and puerperal period. Endocr J. 2005;52:587-91.

Panesar NS, Li CY, Rogers MS. Reference intervals for thyroid hormones in pregnant Chinese women. Ann Clin Biochem. 2001;38:329-32.

Nazarpour S, Ramezani Tehrani F, Simbar M, Tohidi M, Alavi Majd H, Azizi F. Effects of levothyroxine treatment on pregnancy outcomes in pregnant women with autoimmune thyroid disease. Eur J Endocrinol. 2017;176:253-65.

Nazarpour S, Ramezani Tehrani F, Simbar M, Tohidi M, Minooee S, Rahmati M, et al. Effects of Levothyroxine on Pregnant Women With Subclinical Hypothyroidism, Negative for Thyroid Peroxidase Antibodies. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103:926-35.

Krassas GE, Poppe K, Glinoer D. Thyroid function and human reproductive health. Endocr Rev. 2010;31:702-55.

Zimmermann MB. Iodine deficiency. Endocr Rev. 2009;30:376-408.

Sun R, Xia J. The Reference Intervals of Thyroid Hormones for Pregnant Women in Zhejiang Province. Lab Med. 2017;49:5-10.

Donovan LE, Metcalfe A, Chin A, Yamamoto JM, Virtanen H, Johnson JA, Krause R. A Practical Approach for the Verification and Determination of Site- and Trimester-Specific Reference Intervals for Thyroid Function Tests in Pregnancy. Thyroid. 2019;29:412-20.

Kostecka-Matyja M, Fedorowicz A, Bar-Andziak E, Bednarczuk T, Buziak-Bereza M, Dumnicka P, et al. Reference Values for TSH and Free Thyroid Hormones in Healthy Pregnant Women in Poland: A Prospective, Multicenter Study. Eur Thyroid J. 2017;6:82-8.

Azizi F, Mehran L, Amouzegar A, Delshad H, Tohidi M, Askari S, et al. Establishment of the trimester-specific reference range for free thyroxine index. Thyroid. 2013;23:354-9.

Gebelikte Tiroid Hormonlarının Medyan Değerlerin Katları ile Birlikte Trimester Spesifik Referans Aralıkları