ÖZET

Amaç:

Bu çalışmanın amacı, yoğun bakım ünitesine (YBÜ) yatırılan Koronavirüs hastalığı-2019 (COVID-19) hastalarının adrenal ve tiroid fonksiyonlarındaki değişikliklerin prognoz üzerine etkisini değerlendirmektir.

Gereç ve Yöntem:

Bu çalışma YBÜ’ye kabul edilen COVID-19 hastalarını içeren retrospektif bir değerlendirmeydi. Serum kortizol, adrenokortikotropik hormon (ACTH), tiroid uyarıcı hormon (TSH), serbest tiroksin (sT4) ve triiyodotironin (sT3) düzeyleri ilk yatışta ve yatış sırasında iki kez daha ölçüldü. Hormonların yanı sıra rutin biyokimya, hemogram, C-reaktif protein, prokalsitonin, fibrinojen ve D-dimer seviyeleri de ölçüldü. Her hasta için YBÜ’de kalış süresi boyunca tüm nedenlere bağlı ölümler, inotropik ilaç ve mekanik ventilasyon ihtiyaçları ve hastanede kalış süreleri kaydedildi. Ötiroid hasta sendromu (ESS) ve hipokortizolizm oranlar belirlendi. Ölen ve yaşayan hastalar hormon değerleri açısından karşılaştırıldı ve mortalitenin bağımsız birlikteliklerini belirlemek için lojistik regresyon yapıldı.

Bulgular:

Genel olarak 124 hasta (%58 erkek, ortalama yaş 70,7±11,3 yıl) dahil edildi. YBÜ’de kalış süresi boyunca, hem fT3 hem de fT4, ancak TSH, yatış değerlerine göre istatistiksel olarak anlamlı bir düşüş gösterdi. Serum kortizol ve ACTH değerleri yatış değerlerine göre arttı, bu artış anlamlı değildi. Hastaların %89,5’inde ESS mevcuttu. Hastaların üçte ikisi YBÜ’de öldü. Serum fT3 değerleri, hayatta kalanlara kıyasla merhumlarda anlamlı derecede düşüktü. Hastaların %20,1’inde hipokortizolizm saptandı. Yalnızca fT3 düzeyi tüm nedenlere bağlı ölümleri bağımsız ve anlamlı bir şekilde öngörebilir.

Sonuç:

ESS, kritik durumdaki COVID-19 hastaları arasında neredeyse evrenseldi. Serum fT3 tüm nedenlere bağlı ölümleri önemli ölçüde tahmin edebilir fakat diğer tiroid veya adrenal hormonları tahmin edemez.

GİRİŞ

Koronavirüs hastalığı-2019’un (COVID-19) etiyolojik ajanı olan Şiddetli akut solunum yolu sendromu-Koronavirüs-2 (SARS-CoV-2), hipofiz, tiroid, adrenal, gonadal ve pankreatik anormallikler de dahil olmak üzere geniş bir yelpazede endokrin disfonksiyona neden olabilir¹. Bunlar arasında, belki de ötiroid hasta sendromu (ESS) şeklinde tiroid hormon disfonksiyonu en yaygın anormalliktir.

COVID-19’un, SARS-CoV-2 virüsünün tiroid bezi üzerindeki doğrudan veya dolaylı etkileri nedeniyle tiroid disfonksiyonuna neden olabileceği bildirilmiştir. Bu, şiddetli sistemik hastalık nedeniyle ESS şeklinde olabilir veya otoimmün reaksiyona bağlı akut enflamasyon şeklinde olabilir². COVID-19’dan sonra subakut tiroidit geliştiği birkaç olgu raporunda gösterilmiştir^3-5. COVID-19’un ayrıca bazı hastalarda otoimmünite ve bunun sonucunda ortaya çıkan Graves hastalığı için bir tetikleyici olduğu da tahmin edilmektedir⁶. Birkaç çalışma, COVID-19 hastalarının prognozu üzerinde ESS’yi ve şiddetini değerlendirmiştir. Bu çalışmalar, bozulmuş tiroid fonksiyonu prevalansının arttığını ve ESS ile COVID-19 şiddeti ve enflamatuvar parametrelerin seviyesi arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir^7-9.

Kritik hastalık organizma üzerinde büyük bir fiziksel stres yaratır ve kortizolün sistemik mevcudiyeti bu stresle başa çıkma stratejisidir. Birkaç randomize çalışma, daha sonra kritik hastalıkla ilişkili kortikosteroid yetmezliği olarak yeniden adlandırılan göreceli adrenal yetmezliğin sepsisli hastalarda klinik sonuçlar üzerindeki etkisine ilişkin çelişkili sonuçlar ortaya koymuştur¹⁰. Daha sonra yapılan araştırmalar, kortizolün sistemik kullanılabilirliğinin artmasının nedeninin adrenal salgının artmasından değil, karaciğer ve böbrekte bozunmanın azalması ve plazmadaki kortizol bağlayıcı proteinlere daha az bağlanmasından kaynaklandığını ortaya koymuştur¹¹. COVID-19 hastalarının hastaneye ve YBÜ’ye yatış oranlarının artması ve bazılarının sonuçlarının vahim olması nedeniyle, bazı araştırmacılar COVID-19 hastalarında adrenokortikotropik hormon (ACTH) ve kortizolün başlangıç seviyelerinin klinik sonuçlar ve mortalite üzerindeki rolünü de değerlendirmiştir. Kanczkowski ve ark.¹², otopsi çalışmalarında, açık adrenal yetmezliğe neden olmasa da, ölen COVID-19 hastalarında adrenal bezlerin SARS-CoV-2’nin ve ardından gelen enflamasyonun sık bir hedefi olduğunu bulmuşlardır. Birkaç olgu raporunda COVID-19’u takiben yeni başlangıçlı primer adrenal yetmezlik olguları tanımlanmıştır^13-15. Ayrıca, Mao ve ark.¹⁶ COVID-19’lu yoğun bakım ünitesi (YBÜ) hastalarında serum kortizol seviyesini COVID-19’suz YBÜ hastalarına kıyasla önemli ölçüde daha düşük bulmuşlardır. Çok yeni bir meta-analiz, serum kortizol seviyelerinin COVID-19 hastalarının prognozu üzerindeki etkisini araştırmıştır. Yazarlar, şiddetli COVID-19 hastalarında orta ve hafif COVID-19 hastalarına kıyasla önemli ölçüde daha yüksek serum kortizol seviyeleri bulmuşlardır¹⁷. COVID-19 hastalarında mortaliteyi azaltma umuduyla çeşitli tedavi seçenekleri denenmiştir. Kortikosteroidler, bu potansiyel tedavi adayları arasında en umut verici olanlardan biriydi. Boppana ve ark.¹⁸ tarafından yapılan bir meta-analiz, kortikosteroidlerle tedavi edilen 7 bin COVID-19 hastası üzerinde yapılan 6 randomize kontrollü çalışmayı içermekte ve kortikosteroidlerin mortaliteyi azaltmada faydalı olup olmadığına cevap aramaktadır. Analiz, sistemik kortikosteroid kullanımının, oksijen tedavisi veya mekanik ventilasyon gerektiren COVID-19 hastalarında tüm nedenlere bağlı mortalitede azalma ile ilişkili olduğunu ortaya koymuştur.

Bildiğimiz kadarıyla, literatürde COVID-19 hastalarında olumsuz klinik sonuçların öngörülmesinde tiroid ve adrenal eksenlerin birleşik gücünü değerlendiren bir çalışma bulunmamaktadır. Bu nedenle, YBÜ’ye kabul edilmesi gereken COVID-19 hastalarında tiroid fonksiyonunun yanı sıra serum kortizol ve ACTH seviyelerinin klinik sonuçları öngörme yeteneğini değerlendirmeyi amaçladık.

GEREÇ VE YÖNTEM

Hastalar ve Ortam

Bu çalışma, COVID-19 YBÜ’ye kabul edilen hastaların prognozu üzerinde başvuru serum kortizol düzeyi ve tiroid fonksiyon testlerinin prognostik etkilerini değerlendirmeyi amaçlayan retrospektif bir çalışmadır. Çalışma Karaman’da bir eğitim ve araştırma hastanesinde gerçekleştirilmiştir. COVID-19 nedeniyle YBÜ’ye kabul edilen tüm hastalar, 11 Mart 2020 ile 31 Aralık 2020 tarihleri arasında çalışmaya uygunluk açısından taranmıştır. Tüm hastaların burun sürüntülerinden pozitif bir SARS-CoV-2 polimeraz zincir reaksiyonu testi (PCR) ve/veya COVID-19 temas öyküsü ile birlikte uyumlu bir göğüs bilgisayarlı tomografisi (BT) vardı. Dışlama kriterleri arasında tiroid hormon tedavisi kullanımı, hipotalamik-hipofiz bezi disfonksiyonu öyküsü varlığı, son 6 ay içinde radyoterapi veya kemoterapi öyküsü olması, tiroid cerrahisi öyküsü varlığı ve başvuru sırasında tiroid bezi fonksiyon muayenesinin eksik değerlendirilmesi yer almıştır (tiroid hastalığı öyküsü olan bireyler, yalnızca aktif ilaç kullanımı veya cerrahi müdahale öyküsü yoksa çalışmaya dahil edilmiştir). Çalışma dışı bırakılan 95 hastanın aşağıdaki nedenleri tespit edilmiştir: Başka bir servisten nakil olma (n=5), hipotiroidi (n=25), hipertiroidi (n=7), göğüs BT taraması ile ortaya çıkan tiroid bezi değişikliği (n=10) ve nodüler guatr (n=9), tiroidektomi (n=6) ve radyoiyot tedavisi (n=2) geçirme, multihormonal hipofiz yetmezliği (n=1) ve tiroid fonksiyon testi eksikliği (n=30).

Çalışmaya Karamanoğlu Mehmetbey Üniversitesi Etik Kurulu tarafından onay verilmiştir (tarih: 07/12/2020, no: 02-2020/04). Bu çalışma Helsinki Deklarasyonu ilkelerine uygun olarak gerçekleştirilmiştir.

Veri Toplama

Her hasta için yaş, cinsiyet ve komorbid tıbbi durumlar kaydedilmiştir. YBÜ’ye kabul sırasında yapılan laboratuvar değerlendirmeleri tam kan sayımı ve diferansiyel, serum üre, kreatinin, ürik asit, laktat dehidrojenaz, C-reaktif protein (CRP), prokalsitonin ve ferritin (hastane protokolünün bir parçası olarak günlük COVID-19 örneklemesi) içeriyordu. Serum kortizol, ACTH, serbest triiyodotironin (fT3), serbest tiroksin (fT4) ve tiroid uyarıcı hormon (TSH) seviyeleri hem hastaneye yatışta hem de daha sonra hastanede yatış sırasında iki kez ölçülmüştür (hastane protokolünün bir parçası olarak haftalık COVID-19 örneklemesi). İlk laboratuvar incelemeleri hastalar herhangi bir tedavi almadan önce yapılmıştır. Serum TSH ve tiroid hormonları, ACTH ve kortizol ölçümleri bir otoanalizör (Advia Centaur XP, Siemens) aracılığıyla kemilüminesans yöntemiyle gerçekleştirilmiştir. Tüm çalışma laboratuvarı ölçümleri hastanede yatış süresince tekrar yapılmıştır [yatış (ilk ölçüm) değerlerine ek olarak ikinci ve üçüncü ölçümler].

ESS, normal veya düşük TSH düzeyleriyle birlikte azalmış serum fT3’e sahip olmak olarak tanımlanmıştır⁷. Laboratuvarımızda fT3 için normal referans değerler 2,7-4,3 pg/mL idi. Hipokortizolizm, serum sabah kortizol değerinin 10 µg/dL’nin altında olması olarak tanımlanmıştır¹⁹.

Hasta sonuçları (taburcu veya eksitus) hasta dosyalarından elde edilmiştir. Her çalışma katılımcısı için YBÜ’de kalış süresi belirlenmiştir. COVID-19 tedavi rejiminin bir parçası olarak pulse prednizon uygulanan ve tiroid hormonu veya steroid içeren ilaçlar alan hastalar da kaydedilmiştir. Ulusal COVID-19 tedavi kılavuzlarında belirtildiği gibi hastaların %46’sına pulse steroid verilmiştir. Tüm hastalar aynı glukokortikoid ajanı almıştır. Hastalar, ilk 3 gün 250 mg metilprednizolon ve sonraki 7 gün 1 mg/kg metilprednizolon şeklinde orta etkili bir glukokortikoid ile pulse steroid tedavisi ile tedavi edildi. Entübasyon, mekanik ventilasyon ve pozitif inotropik kullanımı ile ilgili veriler de toplanmıştır.

İstatistiksel Analiz

Çalışmanın verilerini analiz etmek için Statistical Package for the Social Sciences 25.0 yazılım paketi (IBM, Armonk, NY, ABD) kullanılmıştır. P<0,05 olasılık değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi ve tüm istatistikler için iki kuyruklu p değerleri kullanıldı.

Sürekli değişkenlerin normal dağılıp dağılmadığını belirlemek için sürekli değişkenler için Shapiro-Wilks testi, histogram ve Q-Q grafiği kullanılmıştır. Sürekli değişkenler, değişkenin dağılımına bağlı olarak ortalama±standart sapma veya medyan (minimum-maksimum) olarak ifade edilmiştir. Kategorik değişkenler sayı ve yüzde olarak raporlanmıştır. Gruplar arasında kategorik değişkenleri karşılaştırmak için ki-kare testi ve Fisher’in kesin testi kullanılmıştır. Sayısal değişkenler için iki grup karşılaştırmalarında Mann-Whitney U testi ve bağımsız t-testi kullanılmıştır. Korelasyon, Spearman korelasyonu ve nokta iki seri korelasyon testi ile gösterilmiştir. Değişkenlerin tekrarlanan ölçümlerini analiz etmek için tekrarlanan ölçümlü ANOVA veya post-hoc Durbin-Conover testi ile Friedman testi kullanılmıştır.

Mortalitenin bağımsız ilişkilerini belirlemek için tek değişkenli ve çok değişkenli lojistik regresyon analizleri yapılmıştır. Tek değişkenli lojistik regresyona göre p değeri 0,050’den küçük olanlar arasından sadece klinik anlamlılığı olan değişkenler çok değişkenli lojistik regresyon analizi testine dahil edildi. CRP’yi regresyon modeline dahil etmedik çünkü güven aralıkları 1.000’i geçiyordu.

BULGULAR

Temel Klinikodemografik Özellikler ve Laboratuvar Değerleri

Toplamda, YBÜ’ye yatış gerektiren 124 COVID-19 hastası (%58,1 erkek) çalışmaya dahil edilmiştir. Ortalama yaş 70,7±11,3 yıldı. En yaygın kronik tıbbi komorbidite hipertansiyon (%63,7) olup, bunu tip 2 diabetes mellitus takip etmektedir. Hastaların çoğunda (%75) SARS-CoV-2 için pozitif PCR testi vardı. Hastanede yatış süresince hastaların %74,2’si trakeal entübasyon ve mekanik ventilatör desteğine ihtiyaç duymuştur. Tüm hastaların yaklaşık yarısında kan basıncını desteklemek için pozitif inotropik ajanların uygulanması gerekmiştir. Ulusal COVID-19 tedavi kılavuzunun bir parçası olarak hastaların %46’sına pulse steroid verilmiştir. Tablo 1, tüm çalışma hastalarının temel klinikodemografik özelliklerini özetlemektedir. Hemogram, rutin biyokimya, serbest tiroksin, serbest triiyodotironin, TSH, ACTH ve kortizol değerleri için başvuru ve tekrar laboratuvar değerleri Tablo 2’de gösterilmiştir. Tüm kontroller bir hafta arayla oluşturulmuştur. Kontroller 124 hastaya YBÜ’ye kabul edildikten sonra (1.), 103 hastaya 1 hafta sonra (2.) ve 57 hastaya 2 hafta sonra (3.) yapıldı.

Altmış yedi hastaya (%54) hastanede yatışları sırasında pulse steroid verilmemiştir. Pulse steroid tedavisi uygulanan hastalarla ilgili olarak, klinik sonuçlar (YBÜ’de kalış süresi, mekanik ventilasyon ve inotropik ilaç kullanım oranları ve mortalite) her iki grupta da karşılaştırılabilirdi.

Tiroid ve Adrenal Fonksiyon

YBÜ’de kalış süresi boyunca, hem fT3 hem de fT4 karşılık gelen yatış değerlerine göre kademeli bir düşüş göstermiştir. Ve bu eğilimler istatistiksel olarak anlamlıydı. Serum TSH değeri YBÜ’de kalış süresince önemli ölçüde değişmemiştir. Serum kortizol ve ACTH değerlerinin tekrar değerleri tüm hastalarda başvuru değerlerine kıyasla artmış olsa da, bu artışlar istatistiksel olarak anlamlı değildi (Tablo 2).

Tüm hasta kohortunda başvuru laboratuvar değerleri değerlendirildiğinde, hastaların %89,5’inde ESS vardı. Bu oran hastanede yatış süresince korunmuştur [ESS (2.)=%93,2, ESS (3.)=%93,0] (Tablo 3).

Ölenler ve pulse steroid tedavisi verilmeyen sağ kalanlar arasında da ESS sıklığını değerlendirdik. Hayatta kalanlar ve ölen hastalar arasında hastanede yatış sırasındaki tüm ölçüm noktalarında ESS sıklığı benzerdi (Tablo 3).

Başvuru değerleri benzer olsa da, pulse steroid uygulanan hastalarda tekrarlanan serum TSH değerleri uygulanmayanlara kıyasla anlamlı derecede düşüktü. Öte yandan, fT3 ve fT4 ölçümleri farklı değildi. Başvuru değeri de dahil olmak üzere tüm ACTH ölçümleri, pulse steroid uygulanan hastalarda uygulanmayan hastalara kıyasla tutarlı ve anlamlı olarak daha düşüktü. Benzer şekilde, başlangıç ve tekrar serum kortizol değerleri pulse steroid tedavisi gören hastalarda anlamlı derecede düşüktü (Tablo 4).

Hipokortizolizm (serum kortizol değeri 10 μg/dL’nin altında) 25 (%20,1) hastada mevcuttu. Hipokortizolizmi olan 14 (%56) hastaya inotropik ilaçlar verilmiştir. ESS ve hipokortizolizm birlikteliği 24 (%19,4) hastada görüldü. Sağ kalanlarda ve ölenlerde hipokortizolizm sıklığı sırasıyla %21,4 ve %19,5 idi. Mortalite oranı hipokortizolizmi olan ve olmayan hastalar arasında farklı değildi. Ayrıca, serum fT3 seviyeleri de hipokortizolizmi olan ve olmayan hastalar arasında karşılaştırılabilirdi. Hipokortizolizmli 25 hastadan oluşan bir kohortta 22 hasta pulse steroid tedavisi alırken, 3 hasta almadı. Pulse steroid tedavisi alan 22 hastanın 15’inde (%68,2) olumsuz bir sonuç (eksitus) yaşanmıştır. Pulse steroid tedavisi almayan 3 hastanın 2’sinde (%66,7) olumsuz sonuç görüldü. Fisher’s exact test kullanılarak yapılan istatistiksel analiz, bu iki grup arasında mortalite açısından anlamlı bir fark olmadığını göstermiştir (p=0,704).

Hasta Sağkalımı ve İlişkili Faktörler

Tüm hastaların üçte ikisi YBÜ’de kaldıkları süre içinde ölmüştür. Karşılaştırıldığında, hayatta kalanlar ve ölenler benzer yaş ve komorbid hastalık dağılımına sahipti. Beklendiği gibi, mekanik ventilasyon gereksinimi ve inotropik ilaç uygulaması ölenlerde hayatta kalanlara kıyasla anlamlı derecede daha sıktı. Ortalama başvuru serum fT3 ve T4 seviyeleri sağ kalan ve ölen gruplar arasında karşılaştırılabilirdi. Ancak, hastanede yatış süresince alınan tekrar değerleri ölen hastalarda hayatta kalanlara kıyasla anlamlı derecede düşüktü (Tablo 5). Öte yandan, tüm zaman noktalarındaki serum TSH değerleri ölenlerde hayatta kalanlara kıyasla daha düşüktü. Ancak, sadece ikinci tekrar TSH değeri farkı istatistiksel anlamlılığa ulaşmıştır. Serum bazal kortizol ve ACTH değerlerinde ikinci tekrar serum kortizol değerleri dışında ölenler ve hayatta kalanlar arasında anlamlı bir fark yoktu. Şekil 1, hayatta kalan ve vefat eden gruplarda YBÜ’de kalış boyunca serum fT3 seviyesindeki değişiklikleri göstermektedir.

Ayrıca, ölen hastaların serum CRP ve prokalsitonin değerleri kurtulanlara kıyasla anlamlı derecede yüksekti.

Mortalitenin bağımsız belirleyicilerini değerlendirmek için tek değişkenli ve çok değişkenli lojistik regresyon analizleri gerçekleştirdik. Çok değişkenli analizde, sadece serum fT3 düzeyi tüm nedenlere bağlı mortalitenin anlamlı bir öngörücüsü olarak ortaya çıkmıştır (Tablo 6). Yaş, komorbid durumlar, serum kortizol, ACTH değerleri ve enflamatuvar belirteçler mortalitenin bağımsız belirleyicileri değildi.

TARTIŞMA

Bu çalışmanın göze çarpan bulguları aşağıdaki gibidir: (1) Ötiroid hastalık sendromu, YBÜ’ye kabul edilen COVID-19 hastaları arasında çok yaygındı (2). Serum fT3 seviyesi başvuru sırasında benzerdi; ancak, hayatta kalanlara kıyasla ölenlerde YBÜ’de kalış sırasında anlamlı derecede düşük kaldı (3). Serum fT3, enflamatuvar belirteçler, böbrek fonksiyonu ve komorbid durumlar dahil olmak üzere çeşitli faktörler arasında tüm nedenlere bağlı mortalitenin tek belirleyicisiydi (4). Hastalarımızın beşte birinde hipokortizolizm vardı. Bununla birlikte, hipokortizolizm oranları, serum kortizol ve ACTH düzeyleri ölenler ve hayatta kalanlar arasında karşılaştırılabilirdi (5). Serum ACTH ve kortizol düzeyleri, pulse steroid verilen ve verilmeyen hastalar arasında YBÜ’de kaldıkları süre boyunca önemli ölçüde farklıydı. Kabul dışındaki değerler pulse steroid uygulamasının hipotalamik adrenal eksen üzerindeki etkilerini yansıtıyor olabilir (6). ESS ve hipokortizolizm birlikteliği 24 (%19,4) hastada görüldü. Ancak bu birliktelik mortalite açısından bir dezavantaj oluşturmamıştır.

Świstek ve ark.²⁰ tarafından yapılan bir çalışmada, COVID-19 hastalarının %38,1’inde daha yüksek enflamatuvar belirteç seviyeleri ve mekanik ventilasyon ihtiyacı ile birlikte ESS mevcut olduğu bulunmuştur. Çalışma, ESS’nin ölüm riskini 3,1 kat artırdığını ortaya koymuştur. ESS ayrıca hafif olgularda bile prognostik bir faktör olarak bulunmuştur. Sparano ve ark.²¹, hastanede yatan COVID-19 hastaları arasında ESS sıklığını %57 olarak bulmuştur. Serum fT3 düzeyinin enflamatuvar belirteçlerle ters ilişkili olduğu ve mortalitenin bağımsız bir ortağı olduğu bulunmuştur.

De novo Graves hastalığı ve subakut tiroidit gelişimi ile ilişkili olabilse de, ESS, COVID-19 hastalarında en yaygın tiroid patolojisi olmaya devam etmektedir ve serum fT3 düzeyleri şiddetli olmayan hastalara göre önemli ölçüde daha düşüktür²². ESS, bu hastalarda tüm nedenlere bağlı mortalitenin bağımsız bir belirleyicisidir²³. Görünüşe göre, COVID-19’un şiddeti arttıkça, ESS sıklığı da artmaktadır²⁴. Bizim hasta kohortumuzda, başvuru sırasında ESS sıklığı %89,5 idi. Bugüne kadar yayınlanan çalışmalardan farklı olarak, YBÜ’de kaldıkları süre boyunca tiroid fonksiyonlarını da değerlendirdik. Hastalarımızda ESS oranı YBÜ’de kaldıkları süre boyunca hiçbir zaman %90’ın altına inmemiştir. Bununla birlikte, yatıştaki ESS sıklığı ölenler ve hayatta kalanlar arasında istatistiksel olarak anlamlı değildi. YBÜ’de ölen hastaların fT3 düzeyleri hayatta kalanlara kıyasla anlamlı derecede düşüktü. Hastanede yatış sırasında ölen hastalarda serum fT4 değerleri hayatta kalanlara kıyasla anlamlı derecede düşüktü ve serum fT3 tüm nedenlere bağlı mortalitenin bağımsız ve anlamlı bir belirleyicisi olarak bulundu.

Kritik hastalık sırasında kortizol salgısı normalde bir stres yanıtı olarak artar²⁴. Ancak bazı kritik hastalarda bu artış vücudun ihtiyaçlarını karşılamak için yeterli değildir. Hipotalamik-hipofiz-adrenal (HPA) ekseninde bir bozukluk olduğunda ve yüksek doz hidrokortizon ile uygun şekilde tedavi edilmediğinde, akut stres hayatı tehdit eden bir adrenal krize neden olabilir. Adrenal yetmezliğin olmadığı durumlarda, septik şok geçiren hastalarda vazopressör ihtiyacını azaltmak için stres dozlarında hidrokortizon da kullanılır. Kritik hastalık sırasında HPA ekseni üzerine yapılan araştırmalar, bu bozuklukların hiçbirinin “kritik hastalığa bağlı kortikosteroid yetmezliği” veya CIRCI olarak sınıflandırılamayacağının farkına varılmasına yol açmıştır. Bunun yerine, bu sonuçlar uzun süre kritik hastalık geçiren bireylerde gelişebilecek bir sendrom için CIRCI teriminin benimsenmesini tavsiye etmektedir. Haftalarca organ desteğine bağlı kalan hastalarda, sistemik glukokortikoid mevcudiyetinin artması, dolaşımdaki kortizol bağlayıcı proteinlerin baskılanması ve hepatik/renal kortizol metabolizmasının baskılanması nedeniyle merkezi adrenal yetmezlik gelişebilir. Hipotalamus/hipofizdeki bu negatif geri besleme inhibisyonu, diğer glukokortikoid reseptör ligandlarının ve opioidler gibi ilaçların yüksek seviyeleri ile daha da kötüleşir. Adrenal korteks fiziksel ve işlevsel olarak hasar görebilir, bu da yetersiz kortizol üretimine yol açar ve potansiyel olarak kalıcı vazopressör talebine ve ensefalopatiye katkıda bulunarak iyileşmeyi engeller²⁵. Adrenal krizi olan hastalar genellikle şiddetli yorgunluk, halsizlik, miyalji, postural baş dönmesi, bulantı, kusma, karın ağrısı ve ateş gibi spesifik olmayan semptom ve bulgularla başvurur²⁶. Bu semptomlar akut COVID-19 enfeksiyonunda da yaygındır ve akut adrenal kriz ile akut COVID-19 enfeksiyonunun özelliklerini birbirinden ayırmak zor olabilir. Adrenal yetmezlik kliniği ve COVID-19 klinik bulguları birbiriyle karıştırılabileceğinden, kortizol cut-off değerini klinik bulgularla birleştirerek göreceli adrenal yetmezlik için bir tedavi planı oluşturduk. Hipofiz-adrenal eksenin dinamik doğası göz önüne alındığında, tek bir serum kortizol ölçümü adrenal rezervi tam olarak açıklayamaz. Bazı çalışmalar 10 µg/dL’nin altındaki serum kortizol seviyesini kritik hastalığa hipokortizolizm yanıtı olarak kabul etmiştir¹⁹. Das ve ark.²⁴, şiddetli ve hafif COVID-19 hastaları arasında hipokortizolizm oranlarını sırasıyla %38,5 ve %6,8 olarak bulmuştur. Bizim çalışmamızda hipokortizolizm sıklığı %20,1 olup, Das ve ark.’nın²⁴ bulgularından daha düşüktür, çünkü Das ve ark.²⁴, bizim çalışmamızda kullandığımız 10 µg/dL’nin aksine, çalışmalarında kesme değeri olarak 15 µg/dL kullanmışlardır. Şiddetli hastalığı olan hastaların serum ACTH değerleri, hafif COVID-19 hastalarına kıyasla önemli ölçüde daha düşüktü²⁴. COVID-19 nedeniyle hastaneye yatırılan kritik olmayan hastaları içeren bir başka olgu kontrol çalışması, normal deneklerle karşılaştırıldığında, COVID-19 hastalarında serum ACTH seviyelerinin anlamlı derecede düşük ve kortizolün daha yüksek olduğunu ortaya koymuştur²⁷. Hastalarımızın önemli bir kısmı COVID-19 tedavi kılavuzlarının bir parçası olarak pulse steroid tedavisi almıştır. Bununla birlikte, başvuru değerleri pulse steroid uygulamasından önceki steroid-naif durumu yansıtmaktadır. Hipokortizolizm sıklıkları hayatta kalanlar ve ölenler arasında karşılaştırılabilirdi. Ayrıca, ne serum kortizol ne de serum ACTH değerleri tüm nedenlere bağlı mortalitenin bağımsız belirleyicileri değildi. Serum fT3 ve kortizol değerleri arasında da korelasyon bulunmamıştır.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Mevcut çalışmanın bazı sınırlılıklarından bahsetmek gerekir. İlk olarak, örneklem büyüklüğümüz geniş değildi ve bu durum tiroid hormonu ve adrenal hormon seviyelerindeki ince farklılıkların ortaya çıkarılamamasına neden olmuş olabilir. Ayrıca ESS, hastalarımız arasında yaygındı ve bu durum ESS olan ve olmayan hastaları çalışma sonuçları açısından anlamlı bir şekilde karşılaştırmamızı engelledi. İkinci olarak, hastaların önemli bir kısmında pulse steroid uygulanması, hastanede yatış döneminde adrenal eksen değerlendirmesini etkileyebilir. Ayrıca tiroid eksenini de bir dereceye kadar etkilemiş olabilir. Bununla birlikte, bu çalışmanın bazı güçlü yönleri, sonuçlarımızı mevcut literatüre katkıda bulunur hale getirmektedir. İlk kez, tiroid ve adrenal eksenlerin kritik durumdaki COVID-19 hastalarının prognozu üzerindeki kombine prognostik etkisini değerlendirdik. İkinci olarak, hormon değerlerini literatürdeki önceki çalışmalarda olduğu gibi tek bir zaman noktasında değil, hastanede yatış boyunca değerlendirmiş olduk.

SONUÇ

Sonuç olarak, kritik durumdaki COVID-19 hastalarında ESS yaygındı. Tüm hastaların beşte birinde hipokortizolizm de vardı. ESS ve hipokortizolizm sıklıkları hayatta kalanlar ve ölenler arasında benzer olsa da, YBÜ’de kalırken ölen hastaların serum fT3 seviyeleri anlamlı derecede düşüktü. Ayrıca, serum kortizol ve ACTH düzeyleri değil ama fT3, tüm nedenlere bağlı mortalitenin bağımsız bir belirleyicisiydi.

Etik

Etik Kurul Onayı: Karamanoğlu Mehmetbey Üniversitesi Etik Kurulu tarafından onay verilmiştir (tarih: 07.12.2020, no: 02-2020/04).

Hasta Onayı: Retrospektif çalışmadır.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: M.K., T.E., R.Y., Konsept: M.K., S.K., N.K., Dizayn: M.K., S.K., R.Y., Veri Toplama veya İşleme: T.E., R.Y., N.K., Analiz veya Yorumlama: S.K., T.E., N.K., Literatür Arama: M.K., T.E., R.Y., Yazan: M.K., S.K., T.E., R.Y., N.K.

Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.

References

Clarke SA, Abbara A, Dhillo WS. Impact of COVID-19 on the Endocrine System: A Mini-review. Endocrinology. 2022;163:bqab203.

Ruggeri RM, Campennì A, Deandreis D, Siracusa M, Tozzoli R, Petranović Ovčariček P, et al. SARS-COV-2-related immune-inflammatory thyroid disorders: facts and perspectives. Expert Rev Clin Immunol. 2021;17:737-59.

Mattar SAM, Koh SJQ, Rama Chandran S, Cherng BPZ. Subacute thyroiditis associated with COVID-19. BMJ Case Rep. 2020;13:e237336.

Brancatella A, Ricci D, Cappellani D, Viola N, Sgrò D, Santini F, et al. Is Subacute Thyroiditis an Underestimated Manifestation of SARS-CoV-2 Infection? Insights From a Case Series. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105:dgaa537.

Aemaz Ur Rehman M, Farooq H, Ali MM, Ebaad Ur Rehman M, Dar QA, Hussain A. The Association of Subacute Thyroiditis with COVID-19: a Systematic Review. SN Compr Clin Med. 2021;3:1515-27.

Mateu-Salat M, Urgell E, Chico A. SARS-COV-2 as a trigger for autoimmune disease: report of two cases of Graves’ disease after COVID-19. J Endocrinol Invest. 2020;43:1527-8.

Zou R, Wu C, Zhang S, Wang G, Zhang Q, Yu B, et al. Euthyroid Sick Syndrome in Patients With COVID-19. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:566439.

Ahn J, Lee MK, Lee JH, Sohn SY. Thyroid Hormone Profile and Its Prognostic Impact on the Coronavirus Disease 2019 in Korean Patients. Endocrinol Metab (Seoul). 2021;36:769-77.

Lui DTW, Lee CH, Chow WS, Lee ACH, Tam AR, Fong CHY, et al. Role of non-thyroidal illness syndrome in predicting adverse outcomes in COVID-19 patients predominantly of mild-to-moderate severity. Clin Endocrinol (Oxf). 2021;95:469-77.

Marik PE. Critical illness-related corticosteroid insufficiency. Chest. 2009;135:181-93.

Téblick A, Peeters B, Langouche L, Van den Berghe G. Adrenal function and dysfunction in critically ill patients. Nat Rev Endocrinol. 2019;15:417-27.

Kanczkowski W, Evert K, Stadtmüller M, Haberecker M, Laks L, Chen LS, et al. COVID-19 targets human adrenal glands. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10:13-6.

Katikar MD. Adrenal insufficiency as a post-COVID-19 sequela. Indian J Anaesth. 2021;65:912-3.

Machado IFR, Menezes IQ, Figueiredo SR, Coelho FMA, Terrabuio DRB, Ramos DV, et al. Primary adrenal insufficiency due to bilateral adrenal infarction in COVID-19: a case report. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107:e394-400.

Hashim M, Athar S, Gaba WH. New onset adrenal insufficiency in a patient with COVID-19. BMJ Case Rep. 2021;14:e237690.

Mao Y, Xu B, Guan W, Xu D, Li F, Ren R, et al. The Adrenal Cortex, an Underestimated Site of SARS-CoV-2 Infection. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;11:593179.

Amiri-Dashatan N, Koushki M, Parsamanesh N, Chiti H. Serum cortisol concentration and COVID-19 severity: a systematic review and meta-analysis. J Investig Med. 2022;70:766-72.

Boppana TK, Mittal S, Madan K, Mohan A, Hadda V, Tiwari P, et al. Steroid therapy for COVID-19: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Monaldi Arch Chest Dis. 2021;91.

Annane D, Pastores SM, Rochwerg B, Arlt W, Balk RA, Beishuizen A, et al. Correction to: Guidelines for the diagnosis and management of critical illness-related corticosteroid insufficiency (CIRCI) in critically ill patients (Part I): Society of Critical Care Medicine (SCCM) and European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) 2017. Intensive Care Med. 2018;44:401-2.

Świstek M, Broncel M, Gorzelak-Pabiś P, Morawski P, Fabiś M, Woźniak E. Euthyroid Sick Syndrome as a Prognostic Indicator of COVID-19 Pulmonary Involvement, Associated With Poorer Disease Prognosis and Increased Mortality. Endocr Pract. 2022;28:494-501.

Sparano C, Zago E, Morettini A, Nozzoli C, Yannas D, Adornato V, et al. Euthyroid sick syndrome as an early surrogate marker of poor outcome in mild SARS-CoV-2 disease. J Endocrinol Invest. 2022;45:837-47.

Trimboli P, Camponovo C, Scappaticcio L, Bellastella G, Piccardo A, Rotondi M. Thyroid sequelae of COVID-19: a systematic review of reviews. Rev Endocr Metab Disord. 2021;22:485-91.

Llamas M, Garo ML, Giovanella L. Low free-T3 serum levels and prognosis of COVID-19: systematic review and meta-analysis. Clin Chem Lab Med. 2021;59:1906-13.

Das L, Dutta P, Walia R, Mukherjee S, Suri V, Puri GD, et al. Spectrum of Endocrine Dysfunction and Association With Disease Severity in Patients With COVID-19: Insights From a Cross-Sectional, Observational Study. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:645787.

Téblick A, Gunst J, Van den Berghe G. Critical Illness-induced Corticosteroid Insufficiency: What It Is Not and What It Could Be. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107:2057-64.

Rushworth RL, Torpy DJ, Falhammar H. Adrenal Crisis. N Engl J Med. 2019;381:852-61.

Ekinci I, Hursitoglu M, Tunc M, Kazezoglu C, Isiksacan N, Yurt S, et al. Adrenocortical System Hormones in Non-Critically Ill COVID-19 Patients. Acta Endocrinol (Buchar). 2021;17:83-9.

Hipotalamik Adrenal Eksen ve Tiroid Fonksiyon Değişikliklerinin Kritik COVID-19 Hastalarının Prognozuna Etkisi