ÖZET

Sonuç:

Düşük PNİ, birinci basamak tedavi olarak tirozin kinaz inhibitörleri alan mRCC hastalarında sağkalım için önemli bir öngörücü belirteç olabilir.

Bulgular:

Tüm hastalar için genel medyan progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalım (OS) süresi sırasıyla 15 ay [%95 güven aralığı (GA): 10,9-19,1 ay] ve 27 ay (%95 GA: 15,9-38,1 ay) olarak saptandı. Düşük PNİ’si olan hastalarda, yüksek PNİ’si olan hastalara göre anlamlı olarak daha kısa medyan PFS (11’e karşı 20 ay, p=0,001) ve OS (17’ye karşı 40 ay, p=0,001) saptandı. Çok değişkenli analizde PNİ, hem OS hem de PFS üzerinde bağımsız bir öngörücü olarak gösterildi, ayrıca Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status OS için bağımsız bir öngörücü iken, International Metastatic RCC Database Consortium skoru ise PFS için bağımsız bir öngörücü belirteç olarak gösterildi.

Gereç ve Yöntem:

mRCC’li 77 hastanın tedavi modaliteleri, demografik, klinik ve patolojik özellikleri geriye dönük olarak incelendi ve PNİ hesaplandı. Ortanca değere göre hastalar düşük ve yüksek prognostik nütrisyonel indeks gruplarına ayrıldılar. Sağkalım analizi için Kaplan-Meier yöntemi, tek değişkenli ve çok değişkenli analiz için Cox-regresyon analizi kullanıldı.

Amaç:

Bu çalışmada; birinci basamak hedefli tedavi olarak pazopanib veya sunitinib alan metastatik renal hücreli kanser (mRCC) hastalarında tedavi öncesi Prognostik Nütrisyonel İndeksi’nin (PNİ) prognostik rolünü değerlendirmeyi amaçladık.

GİRİŞ

Renal hücreli karsinom (RCC), tüm yetişkin kanserlerinin %2 ile %3’ünü oluşturan, erkeklerde en sık görülen 6. ve kadınlarda en sık görülen 8. kanser türüdür^1,2. Çoğu hasta tanı anında lokalize hastalık aşamasındadır ve cerrahi ile tedavi edilir, ancak hastaların yaklaşık %30’u nefrektomi sonrası lokal veya uzak nüks gösterir³.

Hedefe yönelik tedaviler ve immünoterapi gibi terapötik alternatiflere rağmen, metastatik RCC hastalarında genel sağkalım oranları düşüktür⁴. Bir hastanın tedavi yanıtını ve sağkalımını etkileyen bir dizi prognostik göstergeler vardır. Önceki çalışmalar, patolojik evre, tümör derecesi, tümör alt tipi, sarkomatoid özelliği, tümör nekrozu ve mikrovasküler invazyon gibi prognostik belirteçlerin yararlılığını ortaya koymuştur^5,6.

Onodera ve ark.⁷ albümin ve lenfosit sayısına dayalı basit bir indeks olan Prognostik Nütrisyonel İndeksi (PNİ) tasarlamışlardır. Daha düşük PNİ değerlerinin daha kısa sağkalım ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Sağkalım ve PNİ arasındaki bu ilişki meme, kolorektal ve akciğer kanserleri gibi kanserlerde de araştırılmıştır^8-10.

RCC hastalarında PNİ ile sağkalım arasındaki ilişkiyi değerlendiren sınırlı sayıda çalışma vardır^11-14. Çalışmamızda tirozin kinaz inhibitörü (TKI) alan metastatik renal hücreli karsinom (mRCC) hastalarında tedavi öncesi PNİ değerinin sağkalım üzerindeki prognostik etkisini değerlendirdik.

GEREÇ VE YÖNTEM

Hastalar

Ağustos 2013 ile Eylül 2021 arasında hedefe yönelik tedavi (pazopanib veya sunitinib) alan mRCC tanılı hastaları inceledik. Yeterli veriye sahip 74 hasta dahil olmak üzere mRCC’li toplam 90 kişi geriye dönük olarak incelendi.

Bu çalışma, Eastern Cooperative Oncology Group performans durumu (ECOG PS) 0,1 ve 2 olan, birinci basamak tedavi olarak pazopanib veya sunitinib alan mRCC hastalarını içermiştir. Serum albümin seviyeleri ve lenfosit sayıları tedaviden önceki bir hafta içinde kaydedildi. Yukarıdaki kriterlere uymayan ve stabil olmayan veya şiddetli kalp hastalığı, kontrolsüz beyin metastazları, eşzamanlı maligniteleri ve eksik veri dosyaları olan hastalar çalışma dışı bırakıldılar.

Veri Toplama

Tedavi yöntemleri, hastaların epidemiyolojik, patolojik ve klinik yönleri ve laboratuvar verileri hastane veri tabanından geriye dönük olarak tarandı. Kaydedilen değişkenler başlangıç hemoglobin, nötrofil, trombosit sayıları, kalsiyum, albümin, ECOG PS, sistemik tedaviye kadar geçen süre ve ölüm tarihi veya son takip tarihini içerdi. PNİ, albümin değeri ve toplam lenfosit sayısı [(PNİ formülü: 0,005x toplam lenfosit sayısı (mm³)+10x serum albümin değeri (g/dL)] kullanılarak hesaplandı. mRCC’de PNİ’nin prognostik etkinliğini inceleyen çalışmada PNİ için farklı eşik değerleri kullanılırken, bazı çalışmalarda medyan değerler kullanılmıştır. PNI değerleri kırk bir ve elli bir arasında değişmektedir^10,13,14. Biz de çalışmamızda medyan değerleri kullandık. Hastalar ortanca değerine göre düşük PNİ (PNİ <48,25) ve yüksek PNİ (PNİ ≥48,25) olarak gruplandırıldılar.

İstatistiksel Analiz

Kategorik değişkenleri göstermek için yüzde kullanıldı. Sürekli değişkenlerin ortalama ve standart sapması hesaplandı (medyan ve aralık). Kategorik değişkenleri değerlendirmek için ki-kare testi veya Fisher’ın kesin testi kullanıldı.

Genel sağkalım (OS) ve progresyonsuz sağkalım (PFS), Kaplan-Meier yöntemi kullanılarak tahmin edildi ve sağkalımdaki fark, log-rank testi kullanılarak hesaplandı. Yaş, cinsiyet, sitokin ve cerrahi tedavi öyküsü, patoloji, metastatik yerleşim sayısı, PFS ve OS gibi klinik özelliklerin prognostik önemi, iki taraflı yüzde 95 güven aralığı (GA) ile Cox’un orantılı tehlike modeli kullanılarak tahmin edildi. 0,05 p değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Klinik verileri değerlendirmek için IBM Statistical Package for the Social Sciences 23.0 sürümü kullanıldı.

BULGULAR

Hastaların klinikopatolojik özellikleri Tablo 1’de gösterilmiştir. Medyan hasta yaşı 64 (minimum: 37-maksimum: 91) yıldı. Yetmiş yedi hastanın 57’si (%76) erkek, 20’si (%23) kadındı. Medyan PNİ değeri 48,25 (18-52) idi. Yüksek PNİ grubunda Uluslararası Metastatik RCC Veri Tabanı Konsorsiyumu (IMDC) skoru iyi olan hastaların oranı (%30,8) daha yüksek iken, düşük PNİ grubunda IMDC skoru kötü olan hastaların oranı (%39,5) anlamlı olarak daha yüksekti (p=0,019). Düşük PNİ grubunda %17,6 oranında merkezi sinir sistemi metastazı görülürken, yüksek PNİ grubunda bu oran %2,6 olarak saptandı. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p=0,028).

Sağkalım Analizi

Tüm hastalar için OS ve PFS medyanı sırasıyla 27 ay (%95 GA: 15,9-38,1 ay) ve 15 ay (%95 GA: 10,9-19,1 ay) idi (Şekil 1). Düşük PNİ grubunda medyan OS 17 aydı (%95 GA, 7,8-20,2 ay) ve yüksek PNİ grubunda medyan OS 40 aydı (%95 GA, 25,9-54,1 ay) (log-rank p=0,001) (Şekil 2).

PNİ düşük olanlarda medyan PFS 11 ay (%95 GA, 7,7-14,3 ay) iken, PNİ yüksek olanlarda medyan PFS 20 ay (%95 GA, 16,6-23,4 ay) idi (log-rank p=0,001). Düşük PNİ’si olanlar, yüksek PNİ grubuna kıyasla önemli ölçüde daha kısa OS ve PFS’ye sahipti (Şekil 2).

İyi, orta, ve kötü IMDC skoru olanlarda medyan OS değeri sırasıyla 95 ay (%95 GA, 7,1-182,9 ay), 33 ay (%95 GA, 21,2-44,8 ay) ve 14 ay (%95 GA, 21,2-44,8 ay) olarak bulundu (log-rank p=0,104). PFS’de de benzer sonuçlar gözlendi. Gruplar arasında sayısal bir fark olmasına rağmen hasta sayısının az olması nedeniyle bu fark anlamlı değildi (Şekil 3).

Tablo 2, PFS için öngörücü olabilecek faktörlerin bir Cox regresyon analizini göstermektedir. PNİ ve IMDC risk durumu, tek değişkenli Cox regresyon analizinde PFS üzerinde anlamlı bir etkiye sahipti. Çok değişkenli bir Stepwise Cox regresyon analizinde, PNİ’si kötü olanlar istatistiksel olarak anlamlı derecede daha kısa PFS’ye sahipti [tehlike oranı (HR) 2,12, %95 GA: 1,17-3,83, p=0,013]. IMDC riski kötü olan hastalarda, IMDC riski iyi olan hastalara göre anlamlı olarak daha kısa PFS vardı (HR 2,12 %95 GA: 1,17-3,83, p=0,013).

Tablo 3, OS için öngörücü olabilecek faktörlerin bir Cox regresyon analizini göstermektedir. Tek değişkenli Cox regresyon analizinde, ECOG, PNİ ve IMDC durumunun OS üzerinde önemli bir etkisi gözlendi. Çok değişkenli Stepwise Cox regresyon analizinde, düşük PNİ olanlarda daha kısa OS gözlendi (HR 2,68, %95 GA: 1,45-4,9, p=0,002) ve ECOG-PS 0 ve 1 olanlarda, ECOG-PS 2 olanlara kıyasla daha uzun OS gözlendi (HR 0,22 %95 GA: 0,08-0,6, p=0,002).

TARTIŞMA

Çalışmamızda sunitinib veya pazopanib tedavisi verilen mRCC hastalarında, tedavi öncesi PNİ düşük olan hastalarda anlamlı olarak daha kısa OS ve PFS gözlendi. Ek olarak, düşük PNİ, çok değişkenli analizlerde hem OS hem de PFS için bir belirteç iken, ECOG-PS OS için ve IMDC skoru PFS için bir belirteçti.

Tümörün gelişmesi ve progresyonu beslenme durumu ve bağışıklık sistemini etkiler^15,16. Tümör progresyonu meydana geldiğinde sistemik bir inflamasyon gelişir ve beslenme durumu kötüleşir¹⁷. Lenfositler, vücutta kansere karşı önemli savunma mekanizmalarından biri olan hücre aracılı bağışıklıkta önemli bir role sahiptir¹⁷. Düşük lenfosit sayısı, bağışıklık sisteminin baskılandığını gösteren ve aynı zamanda tümör gelişimi ve progresyonu için uygun bir mikro ortam oluşturan bir parametredir¹⁸. PNİ, lenfosit sayısı ve albümin düzeyleri ile hesaplanan bir parametre olduğu için enflamatuvar ve beslenme durumunu yansıtan bir belirteç olarak kabul edilir¹⁷.

PNİ başlangıçta gastrointestinal sistem cerrahisi geçiren hastalarda postoperatif komplikasyonları öngörmek için bir belirteç olarak kullanıldı⁷. Ameliyat edilen mide kanseri hastalarını içeren bir çalışmada, yüksek PNİ’si olanlarda anlamlı olarak daha uzun OS ve DFS süreleri gözlenmiştir¹⁹. Kolon kanserleri üzerine yapılan bir çalışmada, PNİ’si yüksek olan hastaların ameliyat sonrası komplikasyonlarının daha az olduğu ve sağ kalımın daha uzun olduğu görülmüştür⁸.

PNİ’nin diğer kanser türlerindeki prognostik etkisi de değerlendirilmiştir. Ameliyat edilen akciğer kanserlerini içeren çalışmada, PNİ’si düşük olan hastalarda postoperatif komplikasyonların daha fazla olduğu ve bu hastalarda sağkalım süresinin anlamlı olarak daha kısa olduğu bulunmuştur¹⁰. Abirateron asetat alan, kastrasyona dirençli prostat kanserli hastalarda, tedavi öncesi PNİ düşük bulunmuş ve bu, genel sağkalım için negatif bir prognostik faktör olarak görülmüştür²⁰.

PNİ’nin RCC’deki prognostik etkisini değerlendiren çalışmalar sınırlıdır. Jeon ve ark.’nın¹¹ çalışmasında, nefrektomi yapılan RCC hastalarında PNİ’nin OS için bağımsız bir prediktif faktör olduğu bulunmuştur. Kang ve ark.’nın¹² çalışmasında nefrektomi yapılan RCC hastalarında preoperatif ve postoperatif PNİ’deki dinamik değişikliklerin OS için bağımsız bir prediktif faktör olduğu bulunmuştur. Kim ve ark.²¹, nefrektomi yapılan metastatik olmayan RCC hastalarında nükssüz sağkalım ve kansere özgü sağkalım için bağımsız bir risk faktörü olarak PNİ‘yi göstermişlerdir. Başka bir çalışmaya göre, PNİ nefrektomi yapılan RCC hastalarında, nötrofil/lenfosit oranı ve platelet/lenfosit oranı gibi enflamatuvar indekslere kıyasla sağkalım için daha iyi bir prediktif faktördür²².

TKI, şu anda mRCC için kullanılan önemli bir tedavi seçeneğidir. TKI alan mRCC hastalarında PNİ’nin sağkalım üzerindeki etkisini değerlendiren sınırlı sayıda çalışma bulunmaktadır. Yasar ve ark.²³ tarafından yürütülen çok merkezli retrospektif bir çalışmada, hedefe yönelik tedavi alan mRCC hastalarında sağkalım ile medyan PNİ arasındaki ilişki değerlendirilmiş ve düşük PNİ ile daha kısa sağkalım süresi gözlenmiştir. Benzer şekilde, Kwon ve ark.’nın¹³ çalışmasında, hedefe yönelik tedavi alan mRCC hastaları, düşük PNİ’si olanlardan daha kısa bir sağkalım süresi göstermişlerdir. Başka bir tek merkezli retrospektif çalışmada, birinci basamak TKI alan mRCC’de PNİ’si düşük olanlarda daha kısa OS ve PFS gözlenmiştir¹⁴. Bizim çalışmamızda da, bu çalışmalara benzer şekilde, PNİ düşük olanlarda anlamlı olarak daha kısa OS ve PFS gözlendi.

IMDC risk skoru, mRCC’de sağkalım için önemli bir prognostik özelliğe sahiptir. Çalışmamızda hem OS hem de PFS açısından IMDC iyi, orta ve kötü risk grupları arasında sayısal bir fark vardı, ancak hasta sayımızın az olması nedeniyle Kaplan-Maier grafiğinde anlamlı bir farklılık saptanmadı (Şekil 3). Ancak çok değişkenli analizde, IMDC risk skorunu PFS için bir belirteç olarak gösterdik (Tablo 3).

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmamızın bazı kısıtlılıkları bulunmaktadır. Öncelikle tek merkezli retrospektif bir çalışmadır ve ikinci olarak da hasta sayısı azdır.

SONUÇ

Birinci basamak hedefli tedavi olarak sunitinib veya pazopanib ile tedavi edilen mRCC hastalarında, tedavi öncesi düşük PNİ’nin daha kısa PFS ve OS ile ilişkili olduğunu ve bunun bilinen bir prognostik modelin doğruluğunu desteklediğini gösterdik. Gelecekte yapılacak prospektif çalışmalar ile mRCC hastaları için yeni geliştirilen prediktif modellere eklenecek kapsamlı beslenme-bağışıklık bileşenleri ile desteklenmelidir

Etik

Etik Kurul Onayı: Bu çalışma Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır (karar numarası: 2021-17-03, onay tarihi: 06.09.2021).

Hasta Onayı: Çalışmaya dahil edilen tüm bireysel katılımcılardan bilgilendirilmiş onam alındı.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: S.Y.T., Konsept: S.Y.T., M.Y., Dizayn: S.Y.T, M.Y., D.T., Veri Toplama veya İşleme: S.Y.T, Analiz veya Yorumlama: S.Y.T, M.Y., D.T., Literatür Arama: S.Y.T, İ.G., Yazan: S.Y.T, M.Y.

Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.

References

Shuch B, Amin A, Armstrong AJ, Eble JN, Ficarra V, Lopez-Beltran A, et al. Understanding pathologic variants of renal cell carcinoma: distilling therapeutic opportunities from biologic complexity. Eur Urol. 2015;67:85-97.

Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;69:7-34.

Brookman-May SD, May M, Shariat SF, Novara G, Zigeuner R, Cindolo L, et al. Time to recurrence is a significant predictor of cancer-specific survival after recurrence in patients with recurrent renal cell carcinoma--results from a comprehensive multi-centre database (CORONA/SATURN-Project). BJU Int. 2013;112:909-16.

Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, Stadler WM, Vaena DA, Ou SS, et al. Bevacizumab plus interferon alfa compared with interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: CALGB 90206. J Clin Oncol. 2008;26:5422-8.

Klatte T, Rossi SH, Stewart GD. Prognostic factors and prognostic models for renal cell carcinoma: a literature review. World J Urol. 2018;36:1943-52.

Suárez C, Campayo M, Bastús R, Castillo S, Etxanitz O, Guix M, et al. Prognostic and Predictive Factors for Renal Cell Carcinoma. Target Oncol. 2018;13:309-31.

Onodera T, Goseki N, Kosaki G. Prognostic nutritional index in gastrointestinal surgery of malnourished cancer patients. Nihon Geka Gakkai Zasshi. 1984;85:1001-5.

Tokunaga R, Sakamoto Y, Nakagawa S, Miyamoto Y, Yoshida N, Oki E, et al. Prognostic Nutritional Index Predicts Severe Complications, Recurrence, and Poor Prognosis in Patients With Colorectal Cancer Undergoing Primary Tumor Resection. Dis Colon Rectum. 2015;58:1048-57.

Mohri T, Mohri Y, Shigemori T, Takeuchi K, Itoh Y, Kato T. Impact of prognostic nutritional index on long-term outcomes in patients with breast cancer. World J Surg Oncol. 2016;14:170.

Okada S, Shimada J, Kato D, Tsunezuka H, Teramukai S, Inoue M. Clinical Significance of Prognostic Nutritional Index After Surgical Treatment in Lung Cancer. Ann Thorac Surg. 2017;104:296-302.

Jeon HG, Choi DK, Sung HH, Jeong BC, Seo SI, Jeon SS, et al. Preoperative Prognostic Nutritional Index is a Significant Predictor of Survival in Renal Cell Carcinoma Patients Undergoing Nephrectomy. Ann Surg Oncol. 2016;23:321-7.

Kang M, Chang CT, Sung HH, Jeon HG, Jeong BC, Seo SI, et al. Prognostic Significance of Pre- to Postoperative Dynamics of the Prognostic Nutritional Index for Patients with Renal Cell Carcinoma Who Underwent Radical Nephrectomy. Ann Surg Oncol. 2017;24:4067-75.

Kwon WA, Kim S, Kim SH, Joung JY, Seo HK, Lee KH, et al. Pretreatment Prognostic Nutritional Index Is an Independent Predictor of Survival in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma Treated With Targeted Therapy. Clin Genitourin Cancer. 2017;15:100-11.

Cai W, Zhong H, Kong W, Dong B, Chen Y, Zhou L, et al. Significance of preoperative prognostic nutrition index as prognostic predictors in patients with metastatic renal cell carcinoma with tyrosine kinase inhibitors as first-line target therapy. Int Urol Nephrol. 2017;49:1955-63.

Mantzorou M, Koutelidakis A, Theocharis S, Giaginis C. Clinical Value of Nutritional Status in Cancer: What is its Impact and how it Affects Disease Progression and Prognosis? Nutr Cancer. 2017;69:1151-76.

Diakos CI, Charles KA, McMillan DC, Clarke SJ. Cancer-related inflammation and treatment effectiveness. Lancet Oncol. 2014;15:e493-503.

Kinoshita A, Onoda H, Imai N, Iwaku A, Oishi M, Fushiya N, et al. Comparison of the prognostic value of inflammation-based prognostic scores in patients with hepatocellular carcinoma. Br J Cancer. 2012;107:988-93.

Ray-Coquard I, Cropet C, Van Glabbeke M, Sebban C, Le Cesne A, Judson I, et al. Lymphopenia as a prognostic factor for overall survival in advanced carcinomas, sarcomas, and lymphomas. Cancer Res. 2009;69:5383-91.

Eo WK, Chang HJ, Suh J, Ahn J, Shin J, Hur JY, et al. The Prognostic Nutritional Index Predicts Survival and Identifies Aggressiveness of Gastric Cancer. Nutr Cancer. 2015;67:1260-7.

Fan L, Wang X, Chi C, Wang Y, Cai W, Shao X, et al. Prognostic nutritional index predicts initial response to treatment and prognosis in metastatic castration-resistant prostate cancer patients treated with abiraterone. Prostate. 2017;77:1233-41.

Kim SJ, Kim SI, Cho DS. Prognostic Significance of Preoperative Prognostic Nutritional Index in Patients Undergoing Nephrectomy for Nonmetastatic Renal Cell Carcinoma. Am J Clin Oncol. 2020;43:388-92.

Peng D, He ZS, Li XS, Tang Q, Zhang L, Yang KW, et al. Prognostic Value of Inflammatory and Nutritional Scores in Renal Cell Carcinoma After Nephrectomy. Clin Genitourin Cancer. 2017;15:582-90.

Yasar HA, Bir Yucel K, Arslan C, Ucar G, Karakaya S, Bilgin B, et al. The relationship between prognostic nutritional index and treatment response in patients with metastatic renal cell cancer. J Oncol Pharm Pract. 2020;26:1110-6.

Tirozin Kinaz İnhibitörleri ile Tedavi Edilen Metastatik Renal Hücreli Karsinom Hastalarında Prognostik Nütrisyonel İndeksin Prognostik Önemi